具有无机涂层的固体纳米粒子制造技术

本发明专利技术涉及具有包含生物活性物质的固体核的纳米粒子，所述核被无机涂层包封；制备所述纳米粒子的方法；和所述纳米粒子在治疗中的用途。本发明专利技术涉及包括所述纳米粒子的试剂盒和包含所述纳米粒子的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
具有无机涂层的固体纳米粒子本申请是申请日为2014年5月23日、申请号为201480029288.3(国际申请号为PCT/EP2014/060746)、名称为“具有无机涂层的固体纳米粒子”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及纳米粒子
具体地讲，本专利技术涉及用于药物领域，例如药物递送的固体纳米粒子。专利技术背景许多现今药物是以固态配制且常遇到的问题是这类药物的水溶性差，这不仅致使药物难以配制，而且还可能在患者体内对充分的生物分布造成障碍。已经研发了各种方法来增强这类溶解性差的药物的生物利用度。一种方法是配制以纳米粒子形式的药物。随着粒径减小和随之而来的表面积/质量比增加，溶解速率增强。尽管认为小粒度尺寸的粒子增强溶解速率，但是仍然会存在在溶解发生之前让粒子到达其体内所要靶标的问题。此外，虽然通常认为粒子的小粒度会使粒子穿透屏障例如人类和动物体内的细胞膜，但尽管如此，除了防止在体内过早地溶解或崩解之外，靶向递送通常还需要粒子提供有足够的表面官能化和封端。通常，具有0.1μm(微米)，即100nm(纳米)-100μm，即100000nm的粒度的粒子被归类为微米粒子，而具有1-100nm的粒度的粒子通常被定义为纳米粒子。对于本专利技术的目的而言，除非另外具体指出或从上下文中显而易见，否则术语“纳米粒子”将用以表示这两种类型的粒子。对于先进且受控的药物递送，即，使用在通过注射或非注射路径给予时在体内以可预测的速率释放治疗剂的制剂组分或装置的需求不断增加。一些药物具有最佳浓度范围且应当针对该范围设计受控递送以实现有效的治疗并且降低/消除用量不足和用量过多的潜在性。除了保持药物浓度在体内长时间恒定之外，可能需要长时间循环该递送或触发药物释放。最后，药物和细胞摄取的有效性可通过靶向分子对药物分子的官能化和附着而显著改善。药物和生物分子的直接递送通常是低效的且很少能满足上述需求。因此，已经设计并使用了包括不同种类的载体的更有效的药物输送和释放体系。聚合物、脂质体、树状体和胶束都是所述载体的实例。市场上显著比例的药物在水中的溶解性差且可以预期在将来这将更加突出。水溶性差的化合物的配制给制剂专家提供从早期发现阶段经发展到药物产品投放市场的挑战。常规载体的常被忽视(overlook)的供选物为纳米粒子。然而，利用纳米粒子作为药物载体存在一些问题，例如粒子聚集和奥氏熟化(Ostwaldripening)(较大粒子的生长以较小粒子为代价)。专利技术概述本专利技术的一个目的在于提供满足上述需求的多用途的受控药物递送体系。本专利技术的药物递送体系基于完全包封药物的无机胶囊，优选氧化物。层的厚度可以变化或控制到原子单层，意味着药物释放可利用层厚度控制。通过使药物载体的共混物具有不同层厚度，可以设计所要的药物释放曲线。本专利技术的药物递送体系的一些优势为可能提供：-较长时间且甚至循环地受控的药物释放，从而有效使用药物以及降低副作用；-能够定制靶向不同物质的药物载体的表面性质和大小、能够使载体穿过各种屏障如血脑、胎盘和胃肠屏障；-水溶性差的药物可通过施用适当氧化物的薄且十分完整的层而转化成水溶性的；-可实现通常高于80％的极高的药物装载量；-可有利地使用固体药物；-包封材料为生物可降解的；-药物的配制路径可标准化，因为不同种类的药物粒子可提供有相同的层或壳，有利于处置药物和降低配制成本；-由于包封可延长储存期限；-整个药物递送体系由在相对较短的时期之后自所治疗的受试者的身体容易地排泄的成分组成；-药物释放时间可在广泛范围(数分钟到周)内变化。在研发基于纳米粒子的药物递送体系的过程期间，本专利技术人制备了包含固体核和无机涂层的纳米粒子并对它们进行了各种试验。然而，总体而言，发现纳米粒子在与溶剂接触时溶解太快，因此不适合受控地递送存在于固体核中的活性成分。人们对于该不能令人满意的特性提出了数种假设并进行了许多试验。结果，本专利技术人发现不能令人满意的溶解曲线起因于粒子表面的不完全覆盖。实际上，本专利技术人发现，在使用常规ALD将无机涂层施用到纳米颗粒之后，即使在对纳米粒子进行多个ALD涂覆步骤时，每个固体核也仅被部分地涂覆且涂层被孔中断。本专利技术人猜测在涂层中的破裂(孔)可能对应于在施用涂层期间在粒子之间的接触点。为了证实该假设，再次对纳米粒子进行数个ALD涂覆步骤且在每次涂覆之间，对粒子进行超声处理。超声处理引起粒子的搅拌，这继而引起纳米粒子的解聚。在随后的涂覆步骤中，很可能各个粒子对ALD涂布处理呈现出至少部分不同的表面，且在任一个粒子的表面处的至少部分接触孔因此将在随后的处理中被覆盖。通过重复搅拌和表面涂覆的步骤，最终得到多个粒子，其中至少一些粒子被完整的表面涂层覆盖。发现通过这种重复处理得到的纳米粒子表现出固体核中存在的活性物质的优良的延迟释放曲线。因此，认识到，为了具有完全包封固体核的不中断的涂层，必须通过包括间歇或连续的粒子搅拌处理的方法进行无机材料的施用。因此，第一方面为制备具有由无机涂层包封的核的涂覆的纳米粒子的方法，所述核包含生物活性物质；所述方法包括通过施用方法施用一层或多层无机材料到多个所述固体核，其中所述无机材料或用于形成所述无机材料的前体以气相存在，和在施用所述一层或多层无机材料期间和/或之间对所述固体核进行搅拌。因此，施用所述无机材料涂层到所述固体核的方法是所谓的气相技术。在本专利技术的方法中，所述固体核在施用无机材料期间并不以液相存在，即，所述方法可称为气相方法。换句话说，在本专利技术的涂覆方法中，所述无机材料或用于形成所述无机材料的前体以气相存在。在一些实施方案中，将多于一层无机材料施用到所述固体核上且在施用至少一层无机材料之后且在施用至少一层随后的无机材料之前对所述固体核进行搅拌。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括(i)施用无机材料到多个包含生物活性物质的固体核上，(ii)对多个所述固体核进行搅拌，(iii)重复步骤(i)至少一次。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括(i)施用无机材料到多个固体核上，(ii)对多个所述固体核进行搅拌，(iii)重复步骤(i)n次，其中n为至少1的整数，和(iv)当n为至少2的整数时，在至少一些步骤(i)之后重复(ii)。例如，n可为2、3、4、5、6、7、8或9，且甚至可高达例如10、20或30、40或50或更高。第二方面，提供多个纳米粒子，各纳米粒子具有包含生物活性物质的固体核，所述核被无机涂层包封。本专利技术的多个纳米粒子可用于各种应用中。例如，根据一方面，当所述生物活性物质为药物时，提供本专利技术的纳米粒子以便用于治疗中。鉴于此，本专利技术还涉及包含多个根据本专利技术的在治疗上有用的纳米粒子和药学上可接受的载剂的药物组合物。本专利技术的另一方面为制备药物组合物的方法，所述方法包括将多个根据本专利技术的在治疗上有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备多个涂覆的纳米粒子的方法，所述涂覆的纳米粒子具有包含生物活性物质的固体核，所述固体核被无机涂层包封；所述方法包括：/n通过施用方法施用一层或多层无机材料到多个所述固体核，其中所述无机材料或用于形成所述无机材料的前体以气相存在，和/n在施用所述一层或多层无机材料期间和/或之间对所述固体核进行搅拌。/n

【技术特征摘要】
20130524 EP 13169219.61.制备多个涂覆的纳米粒子的方法，所述涂覆的纳米粒子具有包含生物活性物质的固体核，所述固体核被无机涂层包封；所述方法包括：
通过施用方法施用一层或多层无机材料到多个所述固体核，其中所述无机材料或用于形成所述无机材料的前体以气相存在，和
在施用所述一层或多层无机材料期间和/或之间对所述固体核进行搅拌。


2.权利要求1的方法，其中多于一层无机材料施用到所述固体核且在将至少一层无机材料施用到所述固体核之后且在施用至少一层随后的无机材料到所述固体核之前对所述固体核进行搅拌。


3.权利要求1或2的方法，其包括：
(i)施用无机材料到多个所述固体核上；
(ii)对多个所述固体核进行搅拌；
(iii)重复步骤(i)n次，其中n为至少1的整数；...

【专利技术属性】
技术研发人员：JO卡斯森，A约翰斯森，M鲁斯，
申请(专利权)人：南爱克萨股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE