可活化IL-12多肽及其使用方法技术

本文提供了IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可活化IL
‑
12多肽及其使用方法
[0001]本申请要求2020年5月19日提交的美国临时申请号63/027,276的权益，其以引用方式整体并入本文。
[0002]序列表
[0003]本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且该序列表据此以引用方式整体并入。所述ASCII拷贝创建于2021年5月18日，名为761146_02320_SL.txt且大小为1,294,403字节。

技术介绍

[0004]白细胞介素
‑
12(IL
‑
12)是一种异二聚体70kDa细胞因子，其由两个共价连接的糖基化亚基(p35和p40)组成(Lieschke等人,1997；Jana等人,2014)。它是一种有效的免疫拮抗剂并且已被认为是一种有前景的肿瘤学治疗剂。然而，IL
‑
12已显示出具有很窄的治疗窗口，因为它们高度有效且血清半衰期短。因此，IL
‑
12的治疗性施用产生不期望的全身作用和毒性。为了在预期的细胞因子作用位点(例如，肿瘤微环境)处达到所期望的细胞因子水平需要施用大量细胞因子(即，IL
‑
12)，这加剧了这一问题。不幸的是，由于细胞因子的生物学特性以及不能有效地靶向并控制其活性，因此细胞因子在肿瘤的治疗中尚未达到所希望的临床优势。
[0005]可诱导的IL
‑
12蛋白构建体已在国际申请号PCT/US2019/032320和PCT/US2019/032322中有所描述，用以克服限制了ILr/>‑
12在肿瘤学中的临床使用的毒性和半衰期短的问题。先前描述的可诱导的IL
‑
12多肽构建体包含含有IL
‑
12、阻断元件和半衰期延长元件的单一多肽。
[0006]本专利技术的专利技术人惊奇地发现，包含两种或更多种多肽的IL
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12多肽复合物具有某些优点，诸如较少的聚集和改善的表达，从而导致更高的产率。

技术实现思路

[0007]本公开涉及可诱导的IL
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12多肽复合物，其含有减弱的IL
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12并且与天然存在的IL
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12相比具有长半衰期。如果期望，IL
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12可以是突变蛋白(mutein)。IL
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12突变蛋白可以是非糖基化的或部分非糖基化的。本文公开的多肽复合物包含两条或更多条多肽链，并且所述复合物包括IL
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12亚基p35和p40、半衰期延长元件、IL
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12阻断元件和蛋白酶可裂解接头。
[0008]可诱导的IL
‑
12多肽复合物可以包含两种不同的多肽。第一多肽可以包含IL
‑
12亚基，以及任选的IL
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12阻断元件。IL
‑
12阻断元件在存在时通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至IL
‑
12亚基。第二多肽链可以包含通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至半衰期延长元件的IL
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12亚基，以及任选的IL
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12阻断元件。IL
‑
12阻断元件在存在时可以通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至IL
‑
12亚基，或者可以通过任选地蛋白酶可裂解的接头可操作地连接至半衰期延长元件。第一和第二多肽中仅一者包含IL
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12阻断元件。当第一多肽中的IL
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12亚基为p35时，第二多肽中的IL
‑
12亚基为p40，并且当第一多肽中的IL
‑
12亚
基为p40时，第二多肽中的IL
‑
12亚基为p35。该复合物的优选阻断元件为结合IL
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12的单链抗体或其抗原结合片段。该复合物中的可裂解接头可以是相同或不同的。
[0009]可诱导的IL
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12多肽复合物可以包含三种不同的多肽。通常，一条多肽链包含p35或p40 IL
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12亚基，但不是两者，并且第二多肽包含另一个IL
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12亚基，并且第三多肽包含阻断元件的至少一部分(组分)。第一多肽可以包含IL
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12亚基，以及任选的半衰期延长元件。半衰期延长元件在存在时通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至IL
‑
12亚基。
[0010]第二多肽可以包含IL
‑
12亚基、抗体轻链的至少抗原结合部分或抗体重链的抗原结合部分，以及任选的半衰期延长元件。当半衰期延长元件存在时，其通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至IL
‑
12亚基，并且抗体重链或轻链a)通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至IL
‑
12亚基，或b)通过任选可裂解接头可操作地连接至半衰期延长元件。
[0011]第三多肽可以包含与第二多肽中的轻链互补的抗体重链或与第二多肽中的重链互补并与所述轻链一起形成IL
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12结合位点的抗体轻链的抗原结合部分。当第一多肽中的IL
‑
12亚基为p35时，第二多肽中的IL
‑
12亚基为p40，并且当第一多肽中的IL
‑
12亚基为p40时，第二多肽中的IL
‑
12亚基为p35。在该复合物中，IL
‑
12阻断元件优选为抗体的抗原结合片段。抗原结合片段包含作为单独组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分。该可诱导的IL
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12多肽复合物中的蛋白酶可裂解接头可以是相同或不同的。
[0012]可诱导的多肽复合物可以包含两种不同的多肽，其中p35和p40位于同一多肽链上。第一多肽链可以包含p35、p40、半衰期延长元件和抗体轻链的至少抗原结合部分。p35和p40可以可操作地连接，并且半衰期延长元件可以通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40，并且抗体轻链的抗原结合部分可以通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35。可替代地，半衰期延长元件可以通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35，并且抗体轻链的抗原结合部分通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40。第二多肽包含与第二多肽中的轻链互补并且与所述轻链一起形成IL
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12结合位点的抗体重链的至少抗原结合部分。该复合物中的蛋白酶可裂解接头可以是相同或不同的。
[0013]在替代形式中，第一多肽链可以包含p35、p40、半衰期延长元件和抗体重链的至少抗原结合部分。p35和p40可以可操作地连接，并且半衰期延长元件可以通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40，并且抗体重链的抗原结合部分可以通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35。可替代地，半衰期延长元件可以通过蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35，并且抗体重链的抗原结合部分可以通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽复合物，其包含IL
‑
12、半衰期延长元件、IL
‑
12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
‑
12阻断元件是结合IL
‑
12的单链抗体或其抗原结合片段，并且所述复合物包含：i.第一多肽，其包含IL
‑
12亚基和任选的所述IL
‑
12阻断元件，其中所述IL
‑
12阻断元件在存在时通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基；ii.第二多肽链，其包含通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至半衰期延长元件的IL
‑
12亚基，以及任选的所述IL
‑
12阻断元件，其中所述IL
‑
12阻断元件在存在时通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基或通过任选地蛋白酶可裂解的接头可操作地连接至所述半衰期延长元件；其中所述第一和第二多肽中仅一者包含所述IL
‑
12阻断元件；并且其中当所述第一多肽中的所述IL
‑
12亚基为p35时，所述第二多肽中的所述IL
‑
12亚基为p40，并且当所述第一多肽中的所述IL
‑
12亚基为p40时，所述第二多肽中的所述IL
‑
12亚基为p35。2.如权利要求1所述的多肽，其中所述第一蛋白酶可裂解接头和所述第二蛋白酶可裂解接头是相同的。3.一种多肽复合物，其包含IL
‑
12、半衰期延长元件、IL
‑
12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
‑
12阻断元件是抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含作为独立组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分，并且所述复合物包含：i.第一多肽，其包含IL
‑
12亚基和任选的半衰期延长元件，其中所述半衰期延长元件在存在时通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基；ii.第二多肽，其包含IL
‑
12亚基、抗体轻链的至少抗原结合部分或抗体重链的抗原结合部分，以及任选的半衰期延长元件；其中当所述半衰期延长元件存在时，其通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基，并且所述抗体重链或轻链a)通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基，或b)通过任选可裂解接头可操作地连接至所述半衰期延长元件；以及iii.第三多肽，其包含与所述第二多肽中的所述轻链互补的抗体重链或与所述第二多肽中的所述重链互补并与所述轻链一起形成IL
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12结合位点的抗体轻链的至少抗原结合部分；其中当所述第一多肽中的所述IL
‑
12亚基为p35时，所述第二多肽中的所述IL
‑
12亚基为p40，并且当所述第一多肽中的所述IL
‑
12亚基为p40时，所述第二多肽中的所述IL
‑
12亚基为p35。4.如权利要求3所述的多肽，其中所述第一蛋白酶可裂解接头和所述第二蛋白酶可裂解接头是相同的。5.一种多肽复合物，其包含IL
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12、半衰期延长元件、IL
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12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
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12阻断元件是抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含作为独立组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分，并且所述复合物包含：i.第一多肽链，其包含p35、p40、半衰期延长元件和抗体轻链的至少抗原结合部分，其
中p35和p40可操作地连接，并且所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40并且抗体轻链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35；或所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35并且抗体轻链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40；以及ii.第二多肽，其包含与所述第二多肽中的所述轻链互补并且与所述轻链一起形成IL
‑
12结合位点的抗体重链的至少抗原结合部分。6.一种多肽复合物，其包含IL
‑
12、半衰期延长元件、IL
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12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
‑
12阻断元件是抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含作为独立组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分，并且所述复合物包含：iii.第一多肽链，其包含p35、p40、半衰期延长元件和抗体重链的至少抗原结合部分，其中p35和p40可操作地连接，并且所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40并且抗体重链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35；或所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35并且抗体重链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40；以及iv.第二多肽，其包含与所述第二多肽中的所述重链互补并且与所述轻链一起形成IL
‑
12结合位点的抗体轻链的至少抗原结合部分。7.如权利要求5或6所述的多肽，其中所述第一蛋白酶可裂解接头和所述第二蛋白酶可裂解接头是相同的。8.如权利要求1或3所述的多肽复合物，其中所述第一多肽不包含阻断元件并且所述第二多肽具有下式：[A]
‑
[L1]
‑
[B]
‑
[L3]
‑
[D]或[D]
‑
[L3]
‑
[B]
‑
[L1]
‑
[A]或[B]
‑
[L1]
‑
[A]
‑
[L2]
‑
[D]或[D]
‑
[L1]
‑
[A]
‑
[L2]
‑
[B]，其中，A为所述IL
‑
12亚基；L1为所述第一蛋白酶可裂解接头；L2为所述第二蛋白酶可裂解接头；L3为所述任选可裂解接头；B为所述半衰期延长元件；并且D为所述阻断元件。9.如权利要求1所述的多肽复合物，其中所述第一多肽包含下式：[A]
‑
[L1]
‑
[D]或[D]
‑
[L1]
‑
[A]；并且所述第二多肽具有下式：[A
’
]
‑
[L2]
‑
[B]或[B]
‑
[L2]
‑
[A
’
]，其中A为p35或p40，其中当A为p35时，A
’
为p40，并且当A为p40时，A
’
为p35；A
’
为p35或p40；L1为所述第一蛋白酶可裂解接头；L2为所述第二蛋白酶可裂解接头；B为所述半衰期延长元件；并且D为所述阻断元件。10.如权利要求3所述的多肽复合物，其中所述第一多肽包含下式：[A]
‑
[L1]
‑
[B]或
[B]
‑
[L1]
‑
[A]；并且所述第二多肽具有式[A
’
]
‑
[L2]
‑
[D]或[D]
‑
[L2]
‑
[A
’
]，其中A为p35或p40；A
’
为p35或p40，其中当A为p35时，A
’
为p40，并且当A为p40时，A
’
为p35；L1为所述第一蛋白酶可裂解接头；L2为所述第二蛋白酶可裂解接头；B为所述半衰期延长元件；并且D为所述阻断元件。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的多肽复合物，其中所述半衰期延长元件是人血清白蛋白、结合人血清白蛋白的抗原结合多肽，或免疫球蛋白Fc或其片段。12.如权利要求1
‑
10中任一项所述的多肽复合物，其中所述蛋白酶可裂解接头包含能够被选自以下的蛋白酶裂解的序列：激肽释放酶、凝血酶、糜酶、羧肽酶A、组织蛋白酶、弹性蛋白酶、PR
‑
3、颗粒酶M、钙蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMP)、ADAM、FAP、纤溶酶原激活物、半胱天冬酶、类胰蛋白酶或肿瘤蛋白酶。13.如权利要求1
‑
10中任一项所述的多肽复合物，其中所述蛋白酶选自组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶G。14.如权利要求1
‑
10中任一项所述的多肽复合物，其中蛋白酶选自基质金属蛋白酶(MMP)，所述基质金属蛋白酶为MMP1、MMP2、MMP3、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13或MMP14。15.如权利要求1
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10中任一项所述的多肽复合物，其中所述蛋白酶可裂解接头包含至少两个能够独立地被蛋白酶裂解的序列。16.如权利要求1
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10中任一项所述的多肽复合物，其中所述蛋白酶可裂解接头包含合成序列。17.如前述权利要求中任一项所述的多肽复合物，其中所述蛋白酶可裂解接头中的每一个被两种或更多种不同的蛋白酶裂解。18.如权利要求1所述的多肽复合物，其中所述单链抗体是单链可变片段(scFv)。19.如权利要求3、5或6所述的多肽复合物，其中抗体的所述抗原结合片段为Fab。20.如权利要求1、3、5或6中任一项所述的多肽复合物，其中所述阻断元件结合所述IL
‑
12。21.如权利要求17或18所述的多肽复合物，其中所述阻断元件结合p35、p40或所述p35p40复合物。22.一种核酸，其编码如权利要求1
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21中任一项所限定的多肽。23.如权利要求22所述的核酸，其中所述核酸不仅仅编码p35或p40。24.一种核酸组合物，其包含编码多肽复合物的一个或多个核酸序列，所述多肽复合物包含IL
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12、半衰期延长元件、IL
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12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
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12阻断元件是结合IL
‑
12的单链抗体或其抗原结合片段，并且所述复合物包含：iii.第一多肽，其包含IL
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12亚基和任选的所述IL
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12阻断元件，其中所述IL
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12阻断元件在存在时通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
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12亚基；iv.第二多肽链，其包含通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至半衰期延长元件的IL
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12亚基，以及任选的所述IL
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12阻断元件，其中所述IL
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12阻断元件在存在时通过第一
蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基或通过任选地蛋白酶可裂解的接头可操作地连接至所述半衰期延长元件；其中所述第一和第二多肽中仅一者包含所述IL
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12阻断元件；并且其中当所述第一多肽中的所述IL
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12亚基为p35时，所述第二多肽中的所述IL
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12亚基为p40，并且当所述第一多肽中的所述IL
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12亚基为p40时，所述第二多肽中的所述IL
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12亚基为p35。25.一种核酸组合物，其包含编码多肽复合物的一个或多个核酸序列，所述多肽复合物包含IL
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12、半衰期延长元件、IL
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12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
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12阻断元件是抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含作为独立组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分，并且所述复合物包含：i.第一多肽，其包含IL
‑
12亚基和任选的半衰期延长元件，其中所述半衰期延长元件在存在时通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
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12亚基；ii.第二多肽，其包含IL
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12亚基、抗体轻链的至少抗原结合部分，以及任选的半衰期延长元件；其中当所述半衰期延长元件存在时，其通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
‑
12亚基，并且所述抗体重链或轻链a)通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至所述IL
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12亚基，或b)通过任选可裂解接头可操作地连接至所述半衰期延长元件；以及iii.第三多肽，其包含与所述第二多肽中的所述轻链互补并且与所述轻链一起形成IL
‑
12结合位点的抗体重链的至少抗原结合部分；其中当所述第一多肽中的所述IL
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12亚基为p35时，所述第二多肽中的所述IL
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12亚基为p40，并且当所述第一多肽中的所述IL
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12亚基为p40时，所述第二多肽中的所述IL
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12亚基为p35。26.一种核酸组合物，其包含编码多肽复合物的一个或多个核酸序列，所述多肽复合物包含IL
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12、半衰期延长元件、IL
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12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
‑
12阻断元件是抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含作为独立组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分，并且所述复合物包含：i.第一多肽链，其包含p35、p40、半衰期延长元件和抗体轻链的至少抗原结合部分，其中p35和p40可操作地连接，并且所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40并且抗体轻链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35；或所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35并且抗体轻链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40；以及ii.第二多肽，其包含与所述第二多肽中的所述轻链互补并且与所述轻链一起形成IL
‑
12结合位点的抗体重链的至少抗原结合部分。27.一种核酸组合物，其包含编码多肽复合物的一个或多个核酸序列，所述多肽复合物包含IL
‑
12、半衰期延长元件、IL
‑
12阻断元件和蛋白酶可裂解接头，其中所述IL
‑
12阻断元件是抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含作为独立组分的抗体轻链的至少抗原结合部分和互补的抗体重链的至少抗原结合部分，并且所述复合物包含：iii.第一多肽链，其包含p35、p40、半衰期延长元件和抗体重链的至少抗原结合部分，其中p35和p40可操作地连接，并且所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40并且抗体重链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接
至p35；或所述半衰期延长元件通过第一蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p35并且抗体重链的所述抗原结合部分通过第二蛋白酶可裂解接头可操作地连接至p40；以及iv.第二多肽，其包含与所述第二多肽中的所述重链互补并且与所述重链一起形成IL
‑
12结合位点的抗体轻链的至少抗原结合部分。28.如权利要求22
‑
27中任一项所述的核酸组合物，其包含环状载体。29.如权利要求22
‑
27中任一项所述的核酸组合物，其包含DNA。30.如权利要求22
‑
27中任一项所述的核酸组合物，其包含RNA。31.一种表达载体，其包含如权利要求22
‑
27中任一项所述的核酸。32.一种分离的宿主细胞，其包含如权利要求31所述的载体。33.一种制备药物组合物的方法，其包括在用于表达所述多肽复合物的合适条件下培养如权利要求32所述的分离的宿主细胞。34.如权利要求33所述的方法，其还包括分离所述多肽复合物。35.一种药物组合物，其包含如权利要求1
‑
21中任一项所述的蛋白质复合物或如权利要求22
‑
31中任一项所述的核酸。36.一种用于治疗肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1
‑
21中任一项所述的多肽复合物、如权利要求22
‑
30中任一项所述的核酸、如权利要求31所述的表达载体，或如权利要求34所述的药物组合物。37.一种IL
‑
12多肽复合物，其包含选自由SEQ ID NO:95
‑
110、SEQ ID NO:119
‑
126和SEQ ID NO:135
‑
143组成的组的第一多肽，或与SEQ ID NO:95
‑
110、SEQ ID NO:119
‑
126和SEQ ID NO:135
‑
143具有至少80％同一性的氨基酸序列。38.一种IL
‑
12多肽复合物，其包含含有SEQ ID NO:104或SEQ IDNO:136的第一多肽。39.一种IL
‑
12多肽复合物，其包含含有SEQ ID NO:104的氨基酸序列的第一多肽链和含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的第二多肽链。40.一种多肽复合物，其包含含有SEQ ID NO:136的氨基酸序列的第一多肽链和含有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的第二多肽链。41.一种单链IL
‑
12可诱导多肽，其包含选自由SEQ ID NO:7、9、10、18、24
‑
94、SEQ ID NO:110
‑
118和SEQ ID NO:127
‑
134组成的组的氨基酸，或与SEQ ID NO:7、9、10、18、24
‑
94、SEQ ID NO:110
‑
118和SEQ ID NO:127
‑
134具有至少约80％同一性的氨基酸序列。42.一种可诱导的IL
‑
12多肽，其包含p35、p40、阻断元件和半衰期延长元件，其中所述阻断元件是对IL
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12上由表1中的氨基酸限定的表位具有结合特异性的抗体或抗原结合片段。43.一种核酸，其编码如权利要求37
‑
42中任一项所限定的多肽。44.如权利要求37
‑
42中任一项所述的核酸组合物，其包含环状载体。45.如权利要求37
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42中任一项所述的核酸组合物，其包含DNA。46.如权利要求37
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42中任一项所述的核酸组合物，其包含RNA。47.一种表达载体，其包含如权利要求37
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42中任一项所述的核酸。48.一种分离的宿主细胞，其包含如权利要求47所述的载体。49.一种制备药物组合物的方法，其包括在用于表达所述多肽复合物的合适条件下培养如权利要求48所述的分离的宿主细胞。
50.如权利要求49所述的方法，其还包括分离所述多肽复合物。51.一种药物组合物，其包含如权利要求37
‑
40或42中任一项所述的蛋白质复合物，或如权利要求41所述的多肽，或如权利要求43
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47中任一项所述的核酸。52.一种用于治疗肿瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求37
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40或42中任一项所述的多肽复合物、如权利要求43
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47中任一项所述的核酸、如权利要求48所述的表达载体，或如权利要求51所述的药物组合物。53.如权利要求1
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10中任一项所述的多肽或如权利要求24
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27中任一项所述的核酸组合物，其中所述IL
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12是突变蛋白。54.如权利要求53所述的多肽或如权利要求53所述的核酸组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：W，
申请(专利权)人：狼人治疗公司，
类型：发明
国别省市：