IL12基因人源化非人动物及其构建方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种IL12RB1、IL12RB2、IL12A和/或IL12B基因人源化的非人动物，及其构建方法和在生物医药领域的应用。本发明专利技术还公开了一种IL12RB1、IL12RB2、IL12A或IL12B基因的靶向载体。本发明专利技术所述的非人动物可以表达人或人源化IL12RB1蛋白，人或人源化IL12RB2蛋白，人或人源化IL12A蛋白，和/或，人或人源化IL12B蛋白；可以作为人IL12信号机理研究、肿瘤及免疫性疾病药物筛选的动物模型，对免疫靶点的新药研发具有重要的应用价值。研发具有重要的应用价值。研发具有重要的应用价值。

【技术实现步骤摘要】
IL12基因人源化非人动物及其构建方法和应用


[0001]本专利技术属于动物基因工程和基因遗传修饰领域，具体地说，涉及一种IL12基因人源化的非人动物及其构建方法和在生物医药领域的应用。

技术介绍

[0002]白细胞介素
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12(Interleukin
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12,IL12)是一种异源二聚体结构的前炎症因子,分别由35kDa的轻链(也称p35)和一个40kDa(也称p40)的重链通过二硫键连接而成的,亚单位p35和p40分别由白细胞介素12A(Interleukin12A，IL12A)和白细胞介素12B(Interleukin12B,IL12B)基因编码。IL12有抗原呈递细胞如巨噬细胞和树突细胞产生，调节辅助T细胞分化。IL12通过NK和T细胞诱导Th1细胞分化,促进γ干扰素(Interferon
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γ,IFN
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γ)的产生。IL12通过其受体(IL12rb1和IL12rb2)激活TYK2/STAT4分子发送信号，从而，在固有免疫和获得免疫之间建立起重要联系，处于Th1免疫过程的中心地位。除了抗病毒活性,IL12还具有较强的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性在小鼠肿瘤模型中有大量的报道,它通过激活Th1获得性免疫和CTL在抗血管生成和消退肿瘤的过程中发挥作用。
[0003]随着基因工程技术的不断发展和成熟，用人类基因替代或置换动物的同源性基因已经实现，通过这种方式开发人源化实验动物模型是动物模型未来的发展方向。其中基因人源化动物模型，即，利用基因编辑技术，用人源正常或突变基因替换动物基因组的同源基因，可建立更接近人类生理或疾病特征的正常或突变基因动物模型。基因人源化动物不但本身具有重要应用价值，如通过基因人源化可改进和提升细胞或组织移植人源化动物模型，更重要的是，由于人类基因片段的插入，动物体内可表达或部分表达人源蛋白，可作为仅能识别人蛋白氨基酸序列的药物的靶点，为在动物水平进行抗人抗体及其它药物的筛选提供了可能。然而，由于动物与人类在生理学及病理学方面存在差异，加上基因(即遗传因子)的复杂性，如何能构建出“有效”的人源化动物模型用于新药研发仍是最大的挑战(Scheer N,Snaith M,Wolf CR,Seibler J.Generation and utility of genetically humanized mouse models,Drug Discov Today；18(23
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24):1200
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11,2013)。
[0004]鉴于IL12在肿瘤、免疫性疾病等多种疾病发生过程中的广泛参与性以及靶向该信号通路的巨大应用价值，为了使临床前期的试验更有效并使研发失败最小化，本领域仍急需开发人源化IL12信号通路相关的非人动物模型。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一方面，提供了一种人源化IL12RB1蛋白，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1蛋白的全部或部分。
[0006]优选的，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1蛋白的信号肽、胞外区、跨膜区和/或胞质区的全部或部分。
[0007]优选的，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1基因的1号至17号外显子的全部或部分编码的氨基酸序列。进一步优选的，包含1号至17号外显子中的任一种、两种、三种
以上、连续两种或连续三种以上外显子的组合的全部或部分编码的氨基酸序列。更进一步优选的，包含2号至14号外显子的全部或部分编码的氨基酸序列。再进一步优选的，包含2号外显子的部分、3号至13号外显子的全部和14号外显子的部分编码的氨基酸序列，其中，2号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，例如至少包含20、30、40、50、51、52、53、54、55、60bp的核苷酸序列，进一步优选的，包含55bp的核苷酸序列；优选的，2号外显子的部分包含编码胞外区的核苷酸序列，14号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，例如至少包含20、30、40、50、70、80、90、91、92、93、94、95、96、97bp的核苷酸序列，进一步优选的，包含92bp的核苷酸序列；优选的，14号外显子的部分包含编码跨膜区的核苷酸序列。
[0008]在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1蛋白的胞外区的全部或部分，优选的，包含人IL12RB1蛋白胞外区至少100个连续氨基酸，例如包含人IL12RB1蛋白胞外区至少100、200、300、400、500、510、520、521、522个连续氨基酸，进一步优选的，包含人IL12RB1蛋白胞外区522个连续氨基酸；所述的人源化IL12RB1蛋白胞外区包含SEQ ID NO：18第24
‑
545位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：18第24
‑
545位所示氨基酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：18第24
‑
545位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：18第24
‑
545位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。
[0009]在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的人源化IL12RB1蛋白还包含人IL12RB1蛋白的跨膜区的全部或部分，优选的，包含人IL12RB1蛋白跨膜区至少10个连续氨基酸，例如包含人IL12RB1蛋白跨膜区至少10、20、21、22、23、24、25个连续氨基酸，进一步优选的，包含人IL12RB1蛋白跨膜区25个连续氨基酸；所述的人源化IL12RB1蛋白跨膜区包含SEQ ID NO：18第546
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570位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：18第546
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570位所示氨基酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：18第546
‑
570位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：18第546
‑
570位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。
[0010]在本专利技术的一个具体实施方式中，所述人源化IL12RB1蛋白包含至少110个连续氨基酸序列与人IL12RB1的相应氨基酸序列相同，优选的，所述的人源化IL12RB1蛋白包含至少110个连续氨基酸序列来源于人IL12RB1蛋白的胞外区和跨膜区，其中所述非人动物表达所述人源化IL12RB1蛋白。
[0011]优选的，所述的人IL12RB1蛋白包含SEQ ID NO：18第24
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570位所示氨本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种人源化IL12RB1蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1蛋白的部分。2.根据权利要求1所述的人源化IL12RB1蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1蛋白的信号肽、胞外区、跨膜区和/或胞质区的全部或部分，优选的，所述的人源化IL12RB1蛋白包含人IL12RB1蛋白的胞外区的全部或部分，优选的，包含人IL12RB1蛋白的胞外区至少100个连续氨基酸。3.根据权利要求1或2所述的人源化IL12RB1蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB1蛋白还包含人IL12RB1蛋白的跨膜区的全部或部分，优选的，包含人IL12RB1蛋白的跨膜区至少10个连续氨基酸。4.根据权利要求1
‑
3任一所述的人源化IL12RB1蛋白，其特征在于，所述的人IL12RB1蛋白包含SEQ ID NO：18第24
‑
570位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：18第24
‑
570位所示氨基酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：18第24
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570位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：18第24
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570位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。5.根据权利要求1
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4任一所述的人源化IL12RB1蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB1蛋白还包含非人动物IL12RB1蛋白的全部或部分，优选的，所述的人源化IL12RB1蛋白还包含非人动物IL12RB1蛋白的胞质区，优选包含SEQ ID NO：17第592
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738位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：17第592
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738位所示氨基酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：17第592
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738位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：17第592
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738位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。6.根据权利要求5所述的人源化IL12RB1蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB1蛋白的氨基酸序列包含下列组中的任一种：A)SEQ ID NO：27所示氨基酸序列；B)与SEQ ID NO：27所示氨基酸序列同一性至少为85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；C)与SEQ ID NO：27所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或D)与SEQ ID NO：27所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。7.一种人源化IL12RB1基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB1基因包含人IL12RB1基因的部分，任选地，所述的人源化IL12RB1基因编码权利要求1
‑
6任一所述的人源化IL12RB1蛋白。8.根据权利要求7所述的人源化IL12RB1基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB1基因包含人IL12RB1基因的1号至17号外显子的全部或部分，优选的，包含2号至14号外显子的全部或部分，进一步优选的，包含2号外显子的部分、3号至13号外显子的全部和14号外显子的部分，其中，2号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，14号外显子的部分至少包含
20bp的核苷酸序列。9.根据权利要求7
‑
8任一所述的人源化IL12RB1基因，其特征在于，所述的人IL12RB1基因包含编码SEQ ID NO：18第24
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570位的核苷酸序列，或者，包含与编码SE Q ID NO：18第24
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570位的核苷酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与编码SEQ ID NO：18第24
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570位的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有编码SEQ ID NO：18第24
‑
570位的核苷酸序列，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。10.根据权利要求7
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9任一所述的人源化IL12RB1基因，其特征在于，所述的人IL12RB1基因包含SEQ ID NO：21所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：21所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：21所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：21所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。11.根据权利要求7
‑
10任一所述的人源化IL12RB1基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB1基因还包含非人动物IL12RB1基因的部分，优选的，包含非人动物IL12RB1基因的14号外显子的部分、15号外显子的全部和16号外显子的部分，进一步优选的，所述的人源化IL12RB1基因包含SEQ ID NO：48所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：48所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：48所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：48所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。12.根据权利要求7
‑
11任一所述的人源化IL12RB1基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB1基因的核苷酸序列包含下列组中的任一种：A)转录的mRNA为SEQ ID NO：26所示核苷酸序列；B)转录的mRNA与SEQ ID NO：26所示核苷酸序列的同一性至少为85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；C)转录的mRNA与SEQ ID NO：26所示核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或，D)转录的mRNA具有SEQ ID NO：26所示核苷酸序列的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。13.一种靶向载体，其特征在于，所述的靶向载体包含供体核苷酸序列，优选的，所述的供体核苷酸序列包含下列组中的一种：A)编码人或人源化IL12RB1蛋白的核苷酸序列；B)编码人IL12RB1蛋白的信号肽、胞外区、跨膜区和/或胞质区的核苷酸序列的全部或部分，优选的，编码人IL12RB1蛋白的胞外区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人IL12RB1蛋白的胞外区至少100个连续氨基酸的核苷酸序列，进一步优选还包含编码人IL12RB1蛋白的跨膜区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人IL12RB1蛋白的跨膜区至少10个连续氨基酸的核苷酸序列，更优选的，编码SEQ ID NO：18第24
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570位氨基酸的核苷酸序列；
C)人或人源化IL12RB1基因的核苷酸序列；或，D)人IL12RB1基因的1号至17号外显子的全部或部分，优选的，人IL12RB1基因的2号至14号外显子的全部或部分，进一步优选的，人IL12RB1基因的2号外显子的部分、3号至13号外显子的全部和14号外显子的部分，其中，2号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，14号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，所述的靶向载体包含SEQ ID NO：21和/或48所示核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：21和/或48所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：21和/或48所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：21和/或48所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。14.根据权利要求13所述的靶向载体，其特征在于，所述的靶向载体还包含5
’
臂和/或3
’
臂，优选的，所述的5
’
臂与NCBI登录号为NC_000074.7至少具有90％同源性的核苷酸，进一步优选的，所述5
’
臂序列如SEQ ID NO：19所示；优选的，所述的3
’
臂与NCBI登录号为NC_000074.7至少具有90％同源性的核苷酸；进一步优选的，所述3
’
臂序列如SEQ ID NO：20所示。15.一种IL12RB1基因人源化非人动物的构建方法，其特征在于，所述的非人动物体内表达人或人源化IL12RB1蛋白。16.根据权利要求15所述的构建方法，其特征在于，所述人源化IL12RB1蛋白为权利要求1
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6任一所述的人源化IL12RB1蛋白。17.根据权利要求15
‑
16任一所述的构建方法，其特征在于，所述的非人动物的至少一个细胞的基因组中包含权利要求7
‑
12任一所述的人源化IL12RB1基因。18.根据权利要求15
‑
17任一所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括将供体核苷酸序列导入非人动物IL12RB1基因座上。19.根据权利要求18所述的构建方法，其特征在于，所述的供体核苷酸序列包含下列组中的一种：A)编码人或人源化IL12RB1蛋白的核苷酸序列；B)编码人IL12RB1蛋白的信号肽、胞外区、跨膜区和/或胞质区的核苷酸序列，优选的，编码人IL12RB1蛋白的胞外区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人IL12RB1蛋白的胞外区至少100个连续氨基酸的核苷酸序列，进一步优选还包含编码人IL12RB1蛋白的跨膜区的核苷酸序列的全部或部分，优选编码人IL12RB1蛋白的跨膜区至少10个连续氨基酸的核苷酸序列，更优选的，编码SEQ ID NO：18第24
‑
570位氨基酸的核苷酸序列；C)人或人源化IL12RB1基因的核苷酸序列；或D)人IL12RB1基因的1号至17号外显子的全部或部分，优选的，人IL12RB1基因的2号至14号外显子的全部或部分，进一步优选的，人IL12RB1基因的2号外显子的部分、3号至13号外显子的全部和14号外显子的部分，其中，2号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，14号外显子的部分至少包含20bp的核苷酸序列，进一步优选的，所述的供体核苷酸序列包含SEQ ID NO：21和/或48所示核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：21和/或48所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：21和/或48所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不
超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：21和/或48所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。20.根据权利要求18或19所述的构建方法，其特征在于，所述的供体核苷酸序列在非人动物中通过内源调控元件进行调控。21.根据权利要求18
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20任一所述的构建方法，其特征在于，所述的导入非人动物IL12RB1基因座的导入位置包含非人动物IL12RB1基因的1号至16号外显子的全部或部分，优选的，导入位置包含非人动物的1号外显子的全部或部分，更优选还包含1号内含子的全部或部分。22.根据权利要求15
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21任一所述的构建方法，其特征在于，使用权利要求13
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14任一所述的靶向载体进行非人动物的构建。23.根据权利要求15
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22任一所述的构建方法，其特征在于，所述的构建方法包括将IL12RB1基因人源化的非人动物与其他基因修饰的非人动物交配、体外受精或直接进行基因编辑，并进行筛选，得到多基因修饰的非人动物，优选的，其特征在于，所述的其他基因选自IL12RB2、IL12A、IL12B、IL23、PD
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1、PD
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L1、CTLA4、OX40、LAG3、TIM3和CD73中的至少一种。24.根据权利要求23所述的构建方法，其特征在于，所述IL12B基因为人源化IL12B基因，所述的人源化IL12B基因包含人IL12B基因的1号至8号外显子的全部或部分，优选的，包含2号至8号外显子的全部或部分，优选的，所述的人IL12B基因包含SEQ ID NO：13所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：13所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：13所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：13所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。25.根据权利要求23
‑
24任一所述的构建方法，其特征在于，所述IL12RB2基因为人源化IL12RB2基因，所述的人源化IL12RB2基因包含人IL12RB2基因的1号至17号外显子的全部或部分，优选的，人IL12RB2基因的4号至15号外显子的全部或部分，进一步优选的，人IL12RB2基因的4号外显子的部分、5号至14号外显子的全部和15号外显子的部分，其中，4号外显子的部分至少包含100bp的核苷酸序列，15号外显子的部分至少包含5bp的核苷酸序列，更优选的，所述的人源化IL12B基因包含SEQ ID NO：34和/或35所示核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：34和/或35所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：34和/或35所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：34和/或35所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。26.根据权利要求23
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25任一所述的构建方法，其特征在于，所述IL12A基因为人源化IL12A基因，所述的人源化IL12A基因包含人IL12A基因的1号至7号外显子的全部或部分，优选的，人IL12A基因的1号外显子的部分、2号至6号外显子的全部和7号外显子的部分，其中，1号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，7号外显子的部分至少包含50bp的核苷酸序列，更优选的，所述的人源化IL12A基因包含SEQ ID NO：5所示核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：5所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：5所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：5所示的核苷酸序列所示的，包括取
代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。27.一种人源化IL12RB2蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB2蛋白包含人IL12RB2蛋白的部分。28.根据权利要求27所述的人源化IL12RB2蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB2蛋白包含人IL12RB2蛋白的信号肽、胞外区、跨膜区和/或胞质区的全部或部分，优选的，所述的人源化IL12RB2蛋白包含人IL12RB2蛋白的胞外区的全部或部分，优选的，包含人IL12RB2蛋白的胞外区至少200个连续氨基酸。29.根据权利要求27
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28任一所述的人源化IL12RB2蛋白，其特征在于，所述的人IL12RB2蛋白包含SEQ ID NO：29第28
‑
622位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：29第28
‑
622位所示氨基酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：29第28
‑
622位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：29第28
‑
622位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。30.根据权利要求27
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29任一所述的人源化IL12RB2蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB2蛋白还包含非人动物IL12RB2蛋白的全部或部分，优选的，所述的人源化IL12RB2蛋白还包含非人动物IL12RB2蛋白的跨膜区和/或胞质区，优选包含SEQ ID NO：28第638
‑
874位所示氨基酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：28第638
‑
874位所示氨基酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：28第638
‑
874位所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或者，包含与SEQ ID NO：28第638
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874位所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。31.根据权利要求27
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30任一所述的人源化IL12RB2蛋白，其特征在于，所述的人源化IL12RB2蛋白的氨基酸序列包含下列组中的任一种：A)SEQ ID NO：36所示氨基酸序列；B)与SEQ ID NO：36所示氨基酸序列同一性至少为85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；C)与SEQ ID NO：36所示氨基酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个氨基酸；或D)与SEQ ID NO：36所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。32.一种人源化IL12RB2基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB2基因包含人IL12RB2基因的部分，任选地，所述的人源化IL12RB2基因编码权利要求27
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31任一所述的人源化IL12RB2蛋白。33.根据权利要求32所述的人源化IL12RB2基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB2基因包含人IL12RB2基因的1号至17号外显子的全部或部分，优选的，包含4号至15号外显子的全部或部分，进一步优选的，包含4号外显子的部分、5号至14号外显子的全部和15号外显子的部分，其中，4号外显子的部分至少包含100bp的核苷酸序列，15号外显子的部分至少包含5bp的核苷酸序列。34.根据权利要求32
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33任一所述的人源化IL12RB2基因，其特征在于，所述的人
IL12RB2基因包含编码SEQ ID NO：29第28
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622位的核苷酸序列，或者，包含与编码SEQ ID NO：29第28
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622位的核苷酸序列同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与编码SEQ ID NO：29第28
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622位的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有编码SEQ ID NO：29第28
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622位的核苷酸序列，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。35.根据权利要求32
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34任一所述的人源化IL12RB2基因，其特征在于，所述的人IL12RB2基因包含SEQ ID NO：34所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：34所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或至少99％；或者，包含与SEQ ID NO：34所示的核苷酸序列差异不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或不超过1个核苷酸；或者，包含具有SEQ ID NO：34所示的核苷酸序列所示的，包括取代、缺失和/或插入一个或多个核苷酸的核苷酸序列。36.根据权利要求32
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35任一所述的人源化IL12RB2基因，其特征在于，所述的人源化IL12RB2基因还包含非人动物IL12RB2基因的部分，优选的，包含非人动物IL12RB2基因的14号外显子的部分、15号外显子的全部和16号外显子的部分，优选的，所述的人源化IL12RB2基因包含SEQ ID NO：35所示的核苷酸序列；或者，包含与SEQ ID NO：35所示的核苷酸序列的同一性至少为90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王琳琳，刘畅，吕锐利，
申请(专利权)人：百奥赛图北京医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：