本发明专利技术公开了一种手性多齿配体及其在不对称氢化的应用。该类配体灵活可变，具有立体结构和电性可调节性强，普适性更强；其合成可以从便宜易得的原料出发，步骤简便，在空气气氛中较为稳定。尤其地，在不对称氢化反应的应用中，该发明专利技术公开的手性多齿配体与金属形成的催化剂，催化活性高，立体选择性高。具体的，在一些药物中间体的合成中具有重要应用，如苯福林、米拉贝隆、替格瑞洛、贝那普利等药物中间体的合成，展现出广阔的工业化生产前景，具有极高的商业化价值。高的商业化价值。高的商业化价值。
【技术实现步骤摘要】
一种手性多齿配体及其在不对称氢化的应用
[0001]本专利技术涉及一种手性多齿配体及其在不对称氢化反应的应用，属于精细化工领域。
技术介绍
[0002]手性分子在自然界中大量存在，人类生命活动所需的氨基酸、蛋白质和糖类等都是手性化合物。上世纪60年代初发生在西方的“反应停事件”导致全世界诞生约1.2万畸形儿，俗称“海豹婴儿”，其背后的罪魁祸首就是药物沙利度胺由两种非常相似的化学物组成，就像我们的左右手一样，其中，右旋化合物(R
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构型)具有抑制妊娠反应活性，而左旋化合物(S
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构型)有致畸性。随着科学技术的发展和生活水平的提高，手性化合物在农药、医药、食品、材料、精细化工等领域应用越来越广泛。因而，科学家研究手性，探索更加高效、简洁的方法来合成光学纯的手性分子，具有非常重大的意义。
[0003]不对称催化反应是最经济、最高效的合成手性化合物的方法，运用催化量的手性催化剂就可以得到大量的手性产物。其中，金属催化的不对称氢化反应以其特有的高原子经济性、高对映选择性和环境友好性而受到化学家们的极大关注，并得到了巨大的发展。第一例均相催化的氢化反应是1965年Wilkinson教授报道的[Chem.Commun.1965,17.]，而第一例不对称均相催化氢化反应于1968年被Knowles教授报道[Chem.Commun.1968,1445.]。越来越多的不对称氢化反应在实现商业生产，如孟山都公司的左旋多巴胺的合成，高砂公司L
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薄荷醇的合成，诺华公司的(S)r/>‑
异丙甲草胺的合成，尤其在2012年，巴斯夫公司运用不对称氢化反应成功实现了10,000吨L
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薄荷醇的合成。
[0004]在不对称氢化反应中，手性配体对反应的活性和立体选择性具有重要影响，科研工作者通过设计配体合适的电性和空间位阻来实现对反应的精细调控。自Noyori钌
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双膦
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双胺体系的发现以及金属
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配体协同催化的双官能团化机理研究的深入，含N
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H基团的配体有被广泛的研究并用于酮的不对称催化氢化。1998年，张绪穆教授设计合成了一类含双噁唑啉环和N
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H官能团的三齿配体(ph
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ambox)，并成功应用于芳香酮的高立体选择性不对称转移氢化反应[J.Am.Chem.Soc.1998,120,3817.]。后来他的课题组又在前面的基础上，设计合成了位阻更加大的indan
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ambox，并成功用于简单酮的不对称氢化反应[Chem.Commun.2010,46,3979.]。2011年，周其林教授在双齿Spiro
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AP配体的基础上，将吡啶基引入到该双齿配体中得到三齿的Spiro
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PAP配体，该配体的铱络合物在催化氢化中更加稳定，可以高效高选择性的还原简单的芳基酮得到96％
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99.9％ee值和达到史无前例的4550000TON[Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329.]。
[0005]钌
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双膦双胺体系以及几种代表性的不对称氢化催化三齿配体如下：
[0006][0007]2016年，张绪穆教授基于Ambox配体设计合成了一类新型二茂铁基的手性三齿PNN配体(f
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amphox)，该配体在芳香酮的不对称氢化中表现出超高活性和立体选择性[Org.Lett.2016,18,2938.]。随后又发展了一系列新型二茂铁基手性配体，在芳香酮的不对称氢化中均表现出优异的活性和立体选择性，极大地丰富了配体库的种类。
[0008]一系列新型二茂铁基的手性三齿配体如下：
[0009][0010]由于现实中底物具有多样性，发展不同的配体来适应不同底物的需求仍具有重要意义。相较于已有的催化体系和三齿配体，本专利技术提出了一个原料便宜易得，合成路线简洁，工艺简单，易于大规模制备，结构和电性便于调节的新型多齿手性配体，该配体在不对称氢化反应中表现出超高活性和立体选择性，具有广阔的工业应用前景。
技术实现思路
[0011]本专利技术公开了一种新型手性多齿配体与其合成方法，以及在不对称氢化反应的应用。该配体合成简便，原料易得，在空气气氛中较为稳定，催化活性高，立体选择性高，易于实现工业化生产。
[0012]本专利技术通过一下技术方案来实现，首先，本专利技术提出的手性多齿配体的结构通式(I)如下：
[0013][0014]通式(I)中：R1、R2分别独立为烷基、芳基；R3、R4独立为烷基、芳基或氢原子；R5、R6分别独立为烷基、芳基，R5和R6成环或不成环。
[0015]作为本专利技术的一种优选方案，所述烷基选自C1
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6的烷基，所述C1
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6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1
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乙基丙基、2
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甲基丁基、叔戊基、1,2
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二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己
基、2
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甲基戊基、1，2
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二甲基丁基、1
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乙基丁基。所述芳基选自苯基。
[0016]作为本专利技术的一种优选方案，多齿手性配体为L1
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L10，每一种结构均含有两种对映异构体，结构具体如下：
[0017][0018]优选L1、L2、L3、L10；更优选L3或其对映体L10。
[0019]本专利技术进一步提供所述多齿配体的制备方法，合成路线如下：
[0020][0021]进一步地，可以通过以下技术方案来实现，包括以下步骤：
[0022]1)N
‑
保护基甘氨酸(M1)与手性氨基醇(M2)在一定的条件下发生缩合反应，得到酰胺中间体(M3)，化合物M3通过脱氨基保护基得到氨基醇化合物M4；其中，当氮保护基为Boc
时，采用三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等作为脱保护试剂，优选为三氟乙酸和盐酸；当氮保护基为Cbz时，采用在氢气氛围下通过Pd/C或Pd(OH)2/C脱除；
[0023]2)由(R)或(S)
‑
Ugi
’
s amine(1)出发，经过简单的丁基锂去质子化、上膦得到中间体手性氨基膦(2)，再经乙酰氧基取代二甲氨基得到中间体醋酸酯(3)；
[0024]3)醋酸酯(3)在三乙胺存在条件下与相应的氨基醇化合物M4反应即得相应的手性多齿配体L1
‑
L9，其L3的对映体L10可以通过相同的方法从相应的手性原料出发合成得到。
[0025]本专利技术进一步提供了一系列催化剂，由所得新型手性多齿配体，可与过渡金属形成络合物即催化剂，过渡金属选自Ru、Rh、Ir、Fe、Co、Ni、Mn、Cu等。
[0026]其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种手性多齿配体，其特征在于，结构通式(I)如下：通式(I)中：R1、R2分别独立为烷基、芳基；R3、R4独立为烷基、芳基或氢原子；R5、R6分别独立为烷基、芳基，R5和R6成环或不成环。2.根据权利要求1所述的配体，其特征在于，所述配体选自L1
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L10：3.一种制备权利要求1或2所述配体的方法，其特征在于，合成路线如下：
4.根据权利要求3配体的方法，其特征在于，包括以下步骤：1)N
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保护基甘氨酸(M1)与手性氨基醇(M2)在一定的条件下发生缩合反应，得到酰胺中间体(M3)，化合物M3通过脱氨基保护基得到氨基醇化合物M4；其中，当氮保护基为Boc时，采用三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸、磷酸等作为脱保护试剂，优选为三氟乙酸和盐酸；当氮保护基为Cbz时，采用在氢气氛围下通过Pd/C或Pd(OH)2/C脱除；2)由(R)或(S)
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Ugi
’
s amine(1)出发，经过简单的丁基锂去质子化、上膦得到中间体手性氨基膦(2)，再经乙酰氧基取代二甲氨基得到中间体醋酸酯(3)；3)醋酸酯(3)在三乙胺存在条件下与相应的氨基醇化合物M4反应即得相应的手性多齿配体L1
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L9，其L3的对映体L10可以通过相同的方法从相应的手性原料出发合成得到。5.一种催化剂，其特征在于，由权利要求1或2所述的配体，与过渡金属形成络合物即催化剂，其中，过渡金属选自Ru、Rh、Ir、Fe、Co、Ni、Mn、Cu等。6.根据权利要求5所述的催化剂，合适过渡金属前体包括[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；[Ir(COD)Cl]2；[Ir(COD)2]X；[Rh(NBD)2]X；[Rh(NBD)Cl]2；Rh(acac)(CO)2；[Rh(COD)Cl]2；Rh(ethylene)2(acac)；[Rh(ethylene)2Cl]2；[Rh(COD)2]X；RhCl(PPh3)3；Ru(aryl group)X2；RuX2(L)2(diphosphine)；Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(aryl group)X2(PPh3)；RuX2(cymene)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(dipho...
【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，肖阳，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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