一种喹唑啉类PAR4拮抗剂及其医药应用制造技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉类PAR4拮抗剂及其医药应用，具体如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。其中R3是被0至3个取代的五元单杂环、六元芳基或者二环杂芳基。这些化合物具有抑制和预防由PAR4诱导的血小板聚集，可用于治疗和预防血栓栓塞性疾病，因此可作为抗血小板药物。因此可作为抗血小板药物。因此可作为抗血小板药物。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类PAR4拮抗剂及其医药应用


[0001]本专利技术涉及可用作血小板聚集拮抗剂的喹唑啉类化合物。本专利技术包括了此类化合物的组合物及其使用方法，并涉及含有至少一种本专利技术的化合物的药物组合物，该类组合物可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
技术背景
[0002]血栓栓塞性疾病已经成为世界上死亡率最高的疾病，现有的抗血小板药物均具有局限性，其中包括出血风险增加和个体差异性大等缺点。人体血小板的活化主要是通过凝血酶介导PAR1和PAR4进行的。凝血酶通过切割血小板表面的PAR1和PAR4的N末端产生新的束缚配体，新的束缚配体与受体的胞外结合位点相互作用产生跨膜信号从而激活受体。PAR1在低浓度凝血酶下就可激活，而PAR4的激活则需要较高浓度的凝血。对以PAR1为靶标的抗血栓药物常会导致出血事故的发生，Vorapaxar能显著降低心肌梗死的发病率，然而当患者有中风史或者短暂性脑缺血发作史时Vorapaxar会增加颅内出血的风险。近年来一些PAR4小分子拮抗剂陆续公开发表，但总体研究仍处于初级阶段。按照结构母核的不同，PAR4小分子拮抗剂可分为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中：R1是C1‑4烷氧基、C1‑4氘代烷氧基、C1‑4氟烷基、C2‑4烯基、C3‑7环烷基、C2‑4羟基烷氧基、C1‑4烷基、C3‑6环烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑3氟烷硫基、C1‑4卤代烷氧基、
‑
(CH2)1‑3O(C1‑4烷基)、
‑
COO(C1‑5烷基)、
‑
CON(C1‑5烷基)2、吡咯烷
‑1‑
基、呋喃基、吡喃基、哌啶
‑1‑
基、C3‑7氟环烷基、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
S(O)2NRaRa、吗啉
‑4‑
基、哌嗪
‑1‑
基、C1‑3烷硫基、氟、氯、羟基；R2在每次出现时独立地是H、卤素、
‑
OH、
‑
CN、C1‑4烷基、C1‑4氟烷基、C1‑4氟烷氧基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷氧基、C1‑6烷氧基、C1‑3烷巯基；R3可选自取代或未取代的C6～C
14
芳基或取代或未取代的苯并芳杂环，所述苯并芳杂环为二环基团或者三环基团，所述芳杂环为具有选自N、O或S的1～3杂原子的4～7元芳杂环；当被取代时，R3被0至3个R
3a
取代；R
3a
在每次出现时独立地是C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑3氟烷氧基、C1‑6烷硫基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳杂基、H、卤素、
‑
CN、
‑
OH。2.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于，R1选自
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、
‑
(CH2)1‑3O(C1‑4烷基)；优选的，R1选自
‑
NH2、
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
OCH2CH3、或
‑
CH2OCH3；更优选的，R1选自
‑
NHCH3、
‑
N(CH3)2、
‑
OCH3、
‑
CH2OCH3或
‑
OCHF2；优选的，R2选自
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
H。3.根据权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，其特征在于，R3为以下的单环基团：苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基，所述单环基团被0至3个R
3a
取代；或者R3为以下的二环基团：苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7
‑
四氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1
‑
萘环基、噻唑并[4，5
‑
b]吡啶基；所述的二环基团被0至3个R
3a
取代；或者R3为三环基团其中A为具有选自N、O或S的1～3杂原子的4～7元杂环；所述三环基团被0至3个R
3a
取代；R
3a
在每次出现时独立地是C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑3氟烷氧基、C1‑6烷硫基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳杂基、H、卤素、
‑
CN、
‑
OH；优选的，R3是选自单环基团：苯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、吡咯基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、异噁唑基，所述单环基团被0至3个R
3a
取代；或R3是选自二环基团：苯并[d]咪唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]噻唑基、4,5,6,7_四
氢苯并[d]噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基、1
‑
萘环基、噻唑并[4，5
‑
b]吡啶基；所述二环基团被0至3个R
3a
取代；或者R3是三环基团所述三环基团被0至3个R
3a
取代；R
3a
独立地选自C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑6烷氧基、C1‑3氟烷氧基、C1‑6烷硫基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳杂基、H、卤素、
‑
CN、
‑
OH；更优选的，R3选自：R
3a
为0、1、2或3个，各自独立地选自C1‑4烷基、C1‑3氟烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4氟烷氧基、C1‑4烷硫基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳基、
‑
O(CH2)1‑6‑
芳杂基、H、卤素、
‑
CN、
‑
OH。4.式(Ia)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物：其中，R1是C1‑4烷氧基、C1‑4氘代烷氧基、C1‑4氟烷基、C2‑4烯基、C3‑7环烷基、C2‑4羟基烷氧基、C1‑4烷基、C3‑6环烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、C1‑3氟烷硫基、C1‑4卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱雄，李杉杉，袁铎，刘荣荣，刘尚德，朱星辰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：