因此，本发明专利技术提供了治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的方法，其包括向需要这种治疗的人患者施用γ分泌酶抑制剂(GSI)，其中施用GSI有效地减少所述患者肺中的黏液或抑制所述患者肺中的黏液积聚。在一些实施方案中，本发明专利技术的方法有效地治疗了选自以下的呼吸系统疾病：囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、原发性纤毛运动不良症、慢性支气管炎、哮喘、特发性和继发性支气管扩张、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化和其它纤维化肺障碍、呼吸道感染，包括慢性呼吸系统障碍的加重和响应于急性感染的黏液积聚。本发明专利技术的方法还包括治疗囊性纤维化的方法，其中GSI被施用至正在施用或需要CFTR调节剂的患者，其中所述患者肺中的黏液减少或所述患者肺中的黏液积聚受到抑制。少或所述患者肺中的黏液积聚受到抑制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的方法
[0001]对政府权利的承认
[0002]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的R01GM098582协议的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有一定的权利。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]根据35U.S.C.
§
119(e)，本申请要求于2020年8月20日提交的美国临时专利申请第63/068235号的申请日的优先权，该申请的公开内容通过引用整体并入本文。
[0005]背景
[0006]气道上皮细胞包括主要由暴露于管腔表面的多纤毛细胞(MCC)和黏液分泌杯状细胞以及下面的基底(干细胞)细胞组成的混合物。每种MCC都具有以协调、定向的方式摆动的200个至300个活动纤毛，以将被黏液层捕获的吸入污染物推出肺外(Tilley AE,Walters MS,Shaykhiev R,Crystal RG.Cilia dysfunction in lung disease.Annu Rev Physiol.2015；77:379
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406)。杯状细胞分泌黏液以形成呼吸上皮的保护屏障，它们可增加活性和数量以应对有害刺激，如感染。气道清除障碍会导致和/或加重急性感染和慢性炎性病症，如囊性纤维化(CF)、原发性纤毛运动不良症(PCD)、慢性鼻窦炎(CRS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘(同上)。
[0007]CF被认为是最严重的黏液纤毛清除障碍(Bruscia EM,Bonfield TL.Innate and adaptive immunity in cystic fibrosis.Clin Chest Med.2016；37(1):17
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29)。CF跨膜转导调节剂(CFTR)突变导致黏膜表面脱水和浓稠异常的黏液积聚，这两种情况都妨碍气道清除并成为多种微生物感染的部位。这些事件导致严重的慢性炎症，并导致反复损伤和修复不完全的循环。这些反过来导致上皮功能障碍，包括结构和功能变化，如黏液分泌细胞增生、MCC数量减少、伴随瘢痕形成的组织结构异常、屏障功能减弱和再生能力下降(Adam D等人.Cystic fibrosis airway epithelium remodelling:involvement of inflammation.J Pathol.2015；235(3):408
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419)。CF患者的气道破坏是不可避免的，表现为支气管扩张、慢性咳嗽、呼吸困难、鼻窦炎、反复使用抗生素的顽固性感染以及氧依赖。CF中的上皮细胞功能障碍被认为是疾病进展的主要因素，一旦医疗选择枯竭，最终将导致肺移植(Regamey N,Jeffery PK,Alton EW,Bush A,Davies JC.Airway remodeling and its relationship to inflammation in cystic fibrosis.Thorax.2011；66(7):624
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629)。
[0008]来自分泌细胞的黏液分泌和MCC驱动的运动的功能平衡导致了有效的黏膜纤毛清除过程，这对呼吸健康至关重要。MCC是终末分化的，起源于气道上皮的基底细胞或分泌细胞类型，始于胚胎发育并持续作为再生过程贯穿一生(Hogan BL等人.Repair and regeneration of the respiratory system:complexity,plasticity,and mechanisms of lung stem cell function.Cell Stem Cell.2014；15(2):123
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138；Rock JR等人.Basal cells as stem cells of the mouse trachea and human airway epithelium.Proc Natl Acad Sci U S A.2009；106(31):12771
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12775)。MCC分化始于Notch信号传导事件，在该事件中，细胞对Notch跨膜蛋白的激活作出响应以成为分泌细胞，而对Notch无响应的配体表达细胞通过MCC特异性基因表达程序定向于MCC命运，该程序驱
Secretase Inhibitors To Clinically Test the Ab Oligomer Hypothesis of Alzheimer
’
s Disease,J.Med.Chem 2009,52:6169
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6188)。尽管数年来对γ分泌酶作为治疗靶标感兴趣，但由于其复杂性，要详细了解其结构并了解结构活性关系具有挑战性。然而，在阐明某些结构活性关系方面已经取得了重大进展(参见Wolfe,MS,Gamma
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Secretase Inhibition and Modulation for Alzheimer
’
s Disease,Curr Alzheimer Res.2008；5(2):158
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164)。
[0014]根据GSI与γ分泌酶的结合位点，GSI通常可分为三种类型：(1)活性位点结合GSI、(2)底物对接位点结合GSI和(3)替代结合位点GSI。后一类可进一步细分为含羧酰胺的GSI和含芳基磺酰胺的GSI(Kreft等人,第6171页)。
[0015]阿尔茨海默病临床试验揭示了被认为与γ分泌酶抑制相关的毒性(David B.Henley,Karen L.Sundell,Gopalan Sethuraman,Sherie A.Dowsett&Patrick C.May(2014)Safety profile of semagacestat,a gamma
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secretase inhibitor:IDENTITY trial findings,Current Medical Research and Opinion,30:10,2021
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2032)。
[0016]已对其他GSI进行了潜在的癌症治疗剂研究，并且它们通常在高剂量下表现出毒性。
技术实现思路
[0017]现已出人意料地发现，低剂量的γ分泌酶抑制剂(GSI)有效地逆转与以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病相关的细胞异常，且在允许治疗活性的剂量下有效，并且其被预期避免或最大限度减少先前与此类分子相关的有害作用。还发现，与某些流行概念相反，与CFTR调节剂组合施用的GSI在基于囊性纤维化细胞的模型系统(来自患者的原代细胞)中有效地修正上皮细胞功能障碍，并且实际上该组合在改善CFTR离子通道功能和上皮细胞修正方面可以是协同的。
[0018]因此，本专利技术提供了治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的方法，其包括向需要这种治疗的人患者施用GSI，其中施用低剂量GSI有效地减少所述患者肺中的黏液或抑制所述患者肺中的黏液积聚。本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的方法，其包括：向需要所述治疗的人患者施用低剂量的GSI；和其中在施用GSI后，所述患者的肺中的黏液减少或所述患者的肺中的黏液积聚基本上被改善或抑制。2.根据权利要求1所述的方法，其中低剂量是治疗以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的有效量，并且与适用于向患有神经系统变性疾病、肿瘤疾病或不以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病的患者施用的GSI剂量相比是较低的剂量。3.根据权利要求2所述的方法，其中低剂量的GSI产生亚微摩尔范围的峰值血浆水平。4.根据权利要求1所述的方法，其中呼吸系统疾病选自囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病、原发性纤毛运动不良症、慢性支气管炎、哮喘、特发性和继发性支气管扩张、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化和其它纤维化肺障碍以及呼吸道感染，包括慢性呼吸系统障碍的加重和响应于急性感染的黏液积聚。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中GSI选自司马西特、塞来西布、GS
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1、DBZ、L
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685458、BMS
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906024、克瑞加司他、MRK 560、尼罗格司他、RO
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4929097、MK
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0752、依他拉塞、LY
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3056480、fosciclopirox、氟比洛芬以及贝加司他。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述GSI选自司马西特、尼罗格司他、MK
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0752、RO
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492907或克瑞加司他。7.根据权利要求6所述的方法，其中GSI是司马西特。8.根据权利要求6所述的方法，其中GSI是MK
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0752。9.根据权利要求6所述的方法，其中GSI是尼罗格司他。10.根据权利要求6所述的方法，其中GSI是RO
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492907。11.根据权利要求6所述的方法，其中GSI是克瑞加司他。12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中GSI的所述施用是口服施用。13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中呼吸系统疾病是囊性纤维或慢性阻塞性肺疾病。14.一...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里，
申请(专利权)人：小利兰，
类型：发明
国别省市：
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