药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种药物组合物，所述组合物包含：多支链共聚物，所述多支链共聚物包含至少三个聚酯臂，所述聚酯为聚(ε

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物组合物


[0001]本专利技术涉及控制释放药物递送或药物组合物，特别是适用于产生原位贮库的药物组合物。具体地，本专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包含多支链共聚物，该多支链共聚物包含连接至中央核的至少三个聚(ε
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己内酯
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共
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乳酸)臂，该中央核包含聚醚，该多支链共聚物基本上不溶于水溶液；该组合物还包含至少一种药物活性成分，以及药学上可接受的有机溶剂，该药学上可接受的有机溶剂的量为组合物总量的至少20％(w/w％)。

技术介绍

[0002]WO2012/090070A描述了一种溶剂交换的原位形成贮库(in situ forming depot，ISFD)技术，包括溶解在生物相容性有机溶剂中的直链(m)PEG
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聚酯的混合物。注射后，溶剂扩散，不溶于水的聚合物沉淀，形成可以包住活性药物成分(API)的贮库。药物在延长的时间内从此贮库中释放出来。
[0003]仍需要提供一种改进的持续释放技术。目前使用的技术存在高粘性、高可注射性值和相对缓慢的降解动力学等缺点，使用支链PEG
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聚酯已经被认定是改进目前使用的技术的潜在途径。
[0004]星形PEG
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聚酯共聚物是由几个(三个以上)连接至中央核的直链组成的支链结构。星形共聚物可分为两类：星形均聚物或星形共聚物(S.J.Buwalda等，Influence of amide versus ester linkages on the properties of eight
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armed PEG
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PLA star block copolymer hydrogels，Biomacromolecules 11(2010)：224
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232)。星形均聚物具有对称结构，包含具有相同化学组成和相似分子量的辐射臂。星形共聚物由对称结构组成，该对称结构包含具有相似分子量但由至少两种不同单体组成的辐射臂。
[0005]星形(也称作多臂或多支链)共聚物在“Cameron等，Chemical Society Reviews，40，1761，2011”和“Burke等，Biomacromolecule，18，728，2017”中有描述。
[0006]Hiemstra等，Biomacromolecules，第7期，2790页，2006；Buwalda等，Biomacromolecules，第11期，224页，2010；Calucci等，Langmuir，第26期，12890页，2010；Mayadunne等，US2016/0058698A1，2016描述了热凝胶水系统。
[0007]EP1404294B1中描述了利用支链(共)聚合物通过溶剂交换来配制原位形成贮库(ISFD)。
[0008]因此，需要提供基于星形共聚物的新的溶剂交换ISFD制剂，该制剂具有更低的粘度、改善的可注射性、改进或不同的API释放特性或贮库降解动力学。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种药物组合物，所述组合物包含：
[0010]多支链共聚物，所述多支链共聚物包含至少三个聚酯臂，其中，所述聚酯为聚(ε
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己内酯
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共
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乳酸)，所述至少三个聚酯臂连接至包含聚醚的中央核，所述多支链共聚物基本上不溶于水溶液，所述多支链共聚物还包含至少一种药物活性成分，以及药学上可接受的
有机溶剂，所述药学上可接受的有机溶剂的量为组合物总量的至少20％(w/w％)。
[0011]通常，聚醚的分子量为10kDa以下，5kDa以下，4kDa以下，3kDa以下，或2kDa以下，或1kDa以下，或0.5kDa以下，可选地为至少0.2kDa。
[0012]本专利技术还提供了一种药物组合物，所述组合物包含：
[0013]多支链共聚物，所述多支链共聚物包含至少三个聚酯臂，其中，所述聚酯为聚(ε
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己内酯
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共
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乳酸)，所述至少三个聚酯臂连接至包含聚醚的中央核，所述聚醚的分子量为10kDa以下、5kDa以下、优选4kDa以下、3kDa以下、或2kDa以下、或1kDa以下、或0.5kDa以下，所述多支链共聚物还包括至少一种药物活性成分，以及药学上可接受的有机溶剂，所述药学上可接受的有机溶剂的量为组合物总量的至少20％(w/w％)。
[0014]上述组合物适用于形成原位贮库。
[0015]出乎意料地发现，与单独包含直链共聚物类似物的制剂相比，基于多支链或星形共聚物的制剂具有更低的粘度和改善的可注射性，同时提供改善或不同的药物活性成分的释放曲线。
[0016]通常，多支链共聚物基本上不溶于水溶液，可选地不溶于水。
[0017]在一个优选实施方案中，多支链共聚物在水溶液中(可选地在水中)的溶解度小于15mg/mL，可选地小于10mg/mL，小于5mg/mL，小于2mg/mL，或小于1mg/mL。通常，溶解度在37℃下进行测量。
[0018]通常，多支链共聚物具有式A(B)
n
，式中A表示中央核，B表示聚酯臂，n为至少3的整数。在本专利技术的实施方案中，n为至少4，或至少6，或至少8。n可以为3、4、6或8。优选地，n为3或4。
[0019]在一个实施方案中，中央核为多支链聚醚，衍生自聚(乙二醇)(PEG)和多元醇。通常，多元醇包含至少三个羟基。多元醇通常是被至少三个羟基(可选地为3、4、5、6或8个羟基)官能化的碳氢化合物。在一些实施方案中，多元醇还包含一个以上醚基。优选地，多元醇为季戊四醇(PE)、双季戊四醇(DPE)、三羟甲基丙烷(TMP)、甘油、六甘油、赤藓糖醇、木糖醇、双(三羟甲基丙烷)(diTMP)、山梨糖醇或肌醇。
[0020]在优选实施方案中，多支链聚醚具有式1
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式4中的任一项：
[0021]式1：
[0022][0023]式中，R1为H或烷基，x为0或1，m为2至76的整数，
[0024]式2：
[0025][0026]式中，m为5至40的整数，
[0027]式3：
[0028][0029]式中，m为5至40的整数，
[0030]式4：
[0031][0032]式中，m为25至30的整数，v为6。
[0033]在一个实施方案中，多支链聚醚具有式1，式中x为1，R1为烷基，可选地为乙基。
[0034]在一个实施方案中，多支链聚醚具有式1，式中x为1，R1为
[0035]在一个实施方案中，多支链聚醚具有式1，式中x为0，R1为H。
[0036]聚酯臂通常通过使聚酯的前体或单体与聚醚核反应而形成。例如，聚醚与D，L
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丙交酯和ε
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己内酯反应。
[0037]在优选实施方案中，多支链聚醚的每个支链本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述组合物包含：多支链共聚物，所述多支链共聚物包含至少三个聚酯臂，其中，所述聚酯为聚(ε
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己内酯
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共
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乳酸)，所述至少三个聚酯臂连接至包含聚醚的中央核，所述多支链共聚物基本上不溶于水溶液，所述组合物还包含至少一种药物活性成分，以及药学上可接受的有机溶剂，所述药学上可接受的有机溶剂的量为组合物总量的至少20％(w/w％)。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚醚的分子量为10kDa以下，5kDa以下，优选为4kDa以下，优选为3kDa以下，优选为2kDa以下，优选为1kDa以下，或优选为0.5kDa以下，可选地为至少0.2kDa。3.一种药物组合物，所述组合物包含：多支链共聚物，所述多支链共聚物包含至少三个聚酯臂，其中，所述聚酯为聚(ε
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己内酯
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共
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乳酸)，所述至少三个聚酯臂连接至包含聚醚的中央核，所述聚醚的分子量为10kDa以下、5kDa以下、优选4kDa以下、3kDa以下、或2kDa以下、或1kDa以下、或0.5kDa以下，所述组合物还包含至少一种药物活性成分，以及药学上可接受的有机溶剂，所述药学上可接受的有机溶剂的量为组合物总量的至少20％(w/w％)。4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述多支链共聚物基本上不溶于水溶液。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述多支链共聚物在水溶液中、可选地在水中的溶解度小于15mg/mL，可选地小于10mg/mL，小于5mg/mL，小于2mg/mL，或小于1mg/mL。6.根据权利要求5所述的组合物，其中，水溶液中的溶解度在37℃下测量。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适用于形成原位贮库。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述多支链共聚物具有式A(B)
n
，式中A表示中央核，B表示聚酯臂，n表示臂的数量且为至少3的整数；n为3、4、5、6或8，优选为3或4。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述中央核为多支链聚醚，所述多支链聚醚衍生自聚乙二醇(PEG)和多元醇。10.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述多元醇包含至少三个羟基。11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述多元醇为用至少三个羟基取代的碳氢化合物，可选地为用3、4、5、6或8个羟基取代的碳氢化合物。12.根据权利要求9
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11中任一项所述的组合物，其中，所述多元醇还包含一个以上醚基。13.根据权利要求9
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12中任一项所述的组合物，其中，所述多元醇为季戊四醇(PE)、双季戊四醇(DPE)、三羟甲基丙烷(TMP)、三羟甲基甲烷、甘油、六甘油、赤藓糖醇、木糖醇、双(三羟甲基丙烷)(diTMP)、山梨糖醇或肌醇。14.根据权利要求9
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13中任一项所述的组合物，其中，所述多支链聚醚的每个支链均具有能够与聚酯或其单体或前体反应的末端反应基团。15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述末端反应基团为羟基。16.根据权利要求9
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15中任一项所述的组合物，其中，所述多支链聚醚具有式1
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式4中的任一项：式1：
式中，R1为H或烷基，x为0或1，m为2至76的整数，式2：式中，m为5至40的整数，式3：式中，m为5至40的整数，式4：式中，m为25至30的整数，v为6。17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述多支链聚醚具有式1，式中x为1，R1为烷基，可选地为乙基。18.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述多支链聚醚具有式1，式中x为1，R1为
19.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述多支链聚醚具有式1，式中x为0，R1为H。20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述多支链聚合物可通过使权利要求9
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19中任一项所述的多支链聚醚与D,L
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丙交酯和ε
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己内酯反应来获得。21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述多支链共聚物可通过由多支链聚醚引发的D,L
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丙交酯和ε
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己内酯的开环聚合来获得。22.根据前述权利要求中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：美蒂森股份公司，
类型：发明
国别省市：