一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用技术

本发明专利技术属药物合成领域，涉及一类新型吡唑并嘧啶衍生物与其类似物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为PLK4抑制剂的用途。如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐和它们的制备方法。优选的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是PLK4激酶抑制剂的活性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
一类吡唑并嘧啶衍生物及制备方法和应用


[0001]本专利技术属药物合成领域，涉及一类新型吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特别是作为PLK4抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一。针对恶性肿瘤的化学药物正在经历由早期的非选择性药物到如今拥有特定靶点的小分子药物转变。随着精准医疗概念的提出，靶向肿瘤细胞中异常表达的蛋白激酶，应是未来抗肿瘤领域的主要研究方向。近年来，以控制中心体扩增为途径达到抑制肿瘤细胞增殖目的的治疗手段已成为肿瘤化疗的新兴方案。
[0003]Polo样激酶4(PLK4)作为细胞内中心体复制的关键蛋白，在中心体复制和有丝分裂过程中发挥重要功能。已有不少研究表明PLK4过表达会导致中心体扩增而诱发癌症。目前，设计PLK4小分子ATP竞争性抑制剂已成为治疗中心体错误复制诱发的肿瘤的重要手段，且PLK4抑制剂能实现对含有TRIM37基因扩增的肿瘤的精准治疗，这一研究已在乳腺癌、胶质母细胞瘤中得以证实。
[0004]Polo样激酶4为Polo样蛋白激酶家族的成员之一，是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其共有5种亚型，即PLK1
‑
5。PLK4主要在分裂活跃组织和细胞中表达，一系列的生物学研究表明，PLK4与细胞周期中中心体复制密切相关，而肿瘤细胞又具有无限增殖的特点。因此，PLK4在肿瘤细胞的增殖，迁移，侵袭，凋亡等多种生物学功能中，发挥着不可替代的作用。大量研究发现，PLK4在人类大部分肿瘤中均存在异常表达，如肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和恶性血液病等。目前，尚未有PLK4抑制剂上市，迄今已报道的PLK4抑制剂仅有两类母核结构。其中一类结构的代表性抑制剂LCR
‑
263对PLK4具有纳摩尔激酶活性且具有高选择性，但其至今未进入临床前研究；另一类结构的代表性抑制剂CFI
‑
400945已进入临床二期研究，但其对TRKA、Aurora A/B缺乏选择性。因此，找到高效、高选择性且具有良好体内性质的新型PLK4抑制剂具有重大科学价值和研究意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种新型吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和作为治疗剂特别是作为PLK4抑制剂的用途。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：
[0007]一种吡唑并嘧啶衍生物，衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：
[0008][0009]其中，R1选自氢、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6羟烷基、未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基、未取代或被1
‑
2个下述基团取代的C3
‑
C7环烷基、含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环；下述基团为C1
‑
C4烷基或氨基；所述环、含杂原子脂肪环中还可含1
‑
2个羰基，所述含杂原子的脂肪环中杂原子与芳酰胺、芳磺酰胺缩合；
[0010]R2选自氢、卤素、氰基、甲酰胺、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷基、含杂原子的C3
‑
C6脂肪环；
[0011]A选自：
[0012][0013]R3选自氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C4烷氧基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；
[0014]C环选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；
[0015]R
a
选自卤素、C1
‑
C4烷基或C1
‑
C4卤代烷基；
[0016]B选自含最多2个杂原子的C5
‑
C7脂肪环或NHRc；
[0017]Rc选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
b
取代的：芳基、芳基甲基、芳基乙基、含1
‑
2个杂原子的C5
‑
C7脂肪环或C5
‑
C7脂肪杂环并苯基甲基；
[0018]R
b
选卤素，氰基，甲砜乙基氨基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4烷氨基，C3
‑
C7环烷基，含最多2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环，NR
d
R
e
；
[0019]R
d
选自C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C6羟烷基、含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环；
[0020]R
e
选自氢、C1
‑
C4烷基；
[0021]上述含1
‑
2个杂原子的脂肪环时，杂原子为氮，氧或硫；芳基为苯基，吡啶基，嘧啶基；
[0022]当R
d
选自含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环时杂原子为S时硫原子还可进一步氧化成亚砜或砜。
[0023]当Rc选自C5
‑
C7脂肪杂环并苯基甲基，且杂原子为N时，氮原子其还可进一步被C1
‑
C4烷基取代。
[0024]优选，所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；
[0025]其中，R1选自氢，甲基，异丙基，三氟乙基，羟叔丁基，环己基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环；所述含杂原子脂肪环中还可含1
‑
2个羰基，所述含杂原子的脂肪环中杂原子与芳酰胺、芳磺酰胺缩合；
[0026]R2选自氢，卤素或甲酰胺；
[0027]A环部分选自
[0028][0029]R3选自氢，卤素，甲基，乙基，环丙基，叔丁基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；
[0030]C环选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；
[0031]R
a
选自卤素，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4卤代烷基；
[0032]B选自哌嗪基或NHRc；
[0033]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于：衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体,对映异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：其中，R1选自氢、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6羟烷基、未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基、未取代或被1
‑
2个下述基团取代的C3
‑
C7环烷基、含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环；下述基团为C1
‑
C4烷基或氨基；所述环、含杂原子脂肪环中还可含1
‑
2个羰基，所述含杂原子的脂肪环中杂原子与芳酰胺、芳磺酰胺缩合；R2选自氢、卤素、氰基、甲酰胺、C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氧基、C3
‑
C6环烷基、含杂原子的C3
‑
C6脂肪环；A选自：R3选自氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C4烷氧基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；C环选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；R
a
选自卤素、C1
‑
C4烷基或C1
‑
C4卤代烷基；B选自含最多2个杂原子的C5
‑
C7脂肪环或NHRc；Rc选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
b
取代的：芳基、芳基甲基、芳基乙基、含1
‑
2个杂原子的C5
‑
C7脂肪环或C5
‑
C7脂肪杂环并苯基甲基；R
b
选卤素，氰基，甲砜乙基氨基，C1
‑
C4烷氧基，C1
‑
C4烷氨基，C3
‑
C7环烷基，含最多2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环，NR
d
R
e
；R
d
选自C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、C1
‑
C6羟烷基、含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环；R
e
选自氢、C1
‑
C4烷基；上述含1
‑
2个杂原子的脂肪环时，杂原子为氮，氧或硫；芳基为苯基，吡啶基，嘧啶基；当R
d
选自含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环时杂原子为S时硫原子还可进一步氧化成亚砜或砜。当Rc选自C5
‑
C7脂肪杂环并苯基甲基，且杂原子为N时，氮原子还可进一步被C1
‑
C4烷基取代。2.按权利要求1所述的吡唑并嘧啶衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1选自氢，甲基，异丙基，三氟乙基，羟叔丁基，环己基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环；所述含杂原子脂肪环中还可含1
‑
2个
羰基，所述含杂原子的脂肪环中杂原子与芳酰胺、芳磺酰胺缩合；R2选自氢，卤素或甲酰胺；A环部分选自R3选自氢，卤素，甲基，乙基，环丙基，叔丁基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；C环选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的芳基；R
a
选自卤素，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4卤代烷基；B选自哌嗪基或NHRc；Rc选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
b
取代的：苯基，吡啶基，嘧啶基，含1
‑
2个杂原子的C5
‑
C7脂肪环，C5
‑
C7脂肪杂环并苯基甲基；R
b
选自卤素，氰基，甲砜乙基氨基，甲氧基，吗啉基，硫代吗啉基，C1
‑
C4烷基、C1
‑
C4烷氨基，NR
d
R
e
；R
d
选自C1
‑
C6羟烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环；R
e
选自氢、C1
‑
C4烷基；上述含1
‑
2个杂原子的脂肪环时，杂原子为氮，氧或硫；当R
d
选自含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环时杂原子为S时硫原子还可进一步氧化成亚砜或砜；当Rc选自C5
‑
C7脂肪杂环并苯基甲基，且杂原子为N时氮原子其还可进一步被C1
‑
C4烷基取代。3.按权利要求2所述的吡唑并嘧啶类衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1选自氢，甲基，异丙基，三氟乙基，羟叔丁基，环己基，对氟苯基，4
‑
四氢吡喃，2
‑
四氢吡喃，4
‑
六氢吡啶；R2选自氢，卤素或甲酰胺；A环部分选自R3选自氢，卤素，甲基，乙基，环丙基，叔丁基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的苯基；C环选自未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
a
取代的苯基；R
a
选自卤素，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4卤代烷基；B选自哌嗪基，
未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
b
取代的：4
‑
六氢吡啶氨基，3
‑
四氢吡咯氨基，苯氨基，苯甲氨基，1
‑
(2，4
‑
二氟苯基)乙氨基，2
‑
苯基乙氨基；R
b
选自卤素，氰基，甲砜乙基氨基，甲氧基，吗啉基，硫代吗啉基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氨基，NR
d
R
e
R
d
选自C1
‑
C6羟烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环；R
e
选自氢、甲基；上述含1
‑
2个杂原子的脂肪环时，杂原子为氮，氧或硫；当R
d
选自含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环时杂原子为S时硫原子还可进一步氧化成砜。4.按权利要求3所述的吡唑并嘧啶类衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体，对映异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1选自氢，甲基，异丙基，三氟乙基，羟叔丁基，环己基，对氟苯基，4
‑
四氢吡喃，2
‑
四氢吡喃，4
‑
六氢吡啶；R2选自氢，溴；A环部分选自R3选自氢，卤素，甲基，乙基，环丙基，叔丁基，苯基，对氟苯基；C环选自苯基，3
‑
氯苯基；B选自哌嗪基，未取代或被1
‑
4个可相同或不同的R
b
取代的：4
‑
六氢吡啶氨基，3
‑
四氢吡咯氨基，苯氨基，苯甲氨基，1
‑
(2，4
‑
二氟苯基)乙氨基，2
‑
苯基乙氨基，R
b
选自氯，溴，双氟，三氟，氰基，甲砜乙基氨基，甲氧基，吗啉基，硫代吗啉基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4烷氨基，NR
d
R
e
；R
d
选自C1
‑
C6羟烷基、C1
‑
C4烷氧基C1
‑
C4烷基、含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环；R
e
选自氢、甲基；上述含1
‑
2个杂原子的脂肪环时，杂原子为氮，氧或硫；当R
d
选自含1
‑
2个杂原子的C4
‑
C7脂肪环时杂原子为S时硫原子还可进一步氧化成砜。5.按权利要求4所述的吡唑并嘧啶类衍生物，其特征在于：所述衍生物为：N
‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑6‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
1H
‑
吡唑[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺；N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
N6‑
(吡咯烷
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
N6‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
N6‑
苯基
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
N6‑
苯乙基
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(3
‑
氯苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(3
‑
溴苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
氯苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
溴苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(3,4
‑
二氟苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
N6‑
(2,4,6
‑
三氟苄基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；4
‑
[({4
‑
[(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基]
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基}氨基)甲基]苄腈；N6‑
(4
‑
甲氧基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
氯苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(2，4
‑
,二氟苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；1
‑
{6
‑
[(4
‑
氯苄基)氨基]
‑4‑
[(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基]
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基}
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇；1
‑
{6
‑
[(2,4
‑
二氟苄基)氨基]
‑4‑
[(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)氨基]
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基}
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇；1
‑
环己基
‑
N6‑
(4
‑
氯苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；1
‑
环己基
‑
N6‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
氯苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
[(3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
氯苄基)
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑1‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
氯苄基)
‑1‑
甲基
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(2,4
‑
二氟苄基)
‑1‑
甲基
‑
N4‑
(5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺；N6‑
(4
‑
氯苄基)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，孙印，程卯生，吴天啸，孙宇，王林，王靖凯，薛艳丽，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：