多酚类化合物和CAR-T细胞联用在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了多酚类化合物和CAR

【技术实现步骤摘要】
多酚类化合物和CAR
‑
T细胞联用在制备抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及抗肿瘤领域，特别涉及多酚类化合物和CAR
‑
T细胞联用在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(简称CAR
‑
T)，是一种精准靶向，有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法，近几年在B细胞淋巴瘤的治疗上取得了很好的临床效果。但是CAR
‑
T细胞疗法存在一定的安全隐患，主要为细胞因子风暴(CRS)。CAR
‑
T细胞易耗竭，作用持久性欠佳，导致肿瘤易复发。如目前，针对CD19抗原的CAR
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T细胞免疫疗法已在B细胞淋巴瘤患者中显示出显著的临床疗效
[1,2]。但是，临床上仍有一小部分B细胞淋巴瘤患者在接受CAR
‑
T细胞治疗后，肿瘤不能彻底清除或彻底清除后再次复发。其主要原因在于CAR
‑
T细胞进入体内，不足以形成足够的细胞因子，以及CAR
‑
T细胞易耗竭，作用持久性欠佳，从而导致疗效不佳或易于复发
[3,4]。在实体瘤治疗方面，由于肿瘤周围的细胞和分子通常具有免疫抑制作用，当CAR
‑
T细胞迁移至肿瘤时，活化的免疫检查点会使CAR
‑
T细胞功能受损甚至丧失活性
[5
‑
8]。2021年11月，国家药审中心颁布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》中明确指出，为了提高疗效，积极探索不同形式的联合用药方案，是抗肿瘤药物研发的必然方向
[9]。
[0003]在CAR
‑
T疗法方面，已有相关小分子药物与其联用的报道。Wang等
[10]研究发现，地西他滨(decitabine)处理的CAR
‑
T细胞(dCAR
‑
T)，在体外和体内研究中的均表现出良好的抗肿瘤活性，且细胞因子产生和增殖均得到增强。此外，dCAR
‑
T细胞可以在低剂量下根除体积庞大的肿瘤，并在肿瘤再攻击时建立有效的记忆反应。这个研究说明通过表观遗传的修饰调控，可能能够强化CAR
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T细胞治疗效果，甚至可以拓展CAR
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T在更多血液肿瘤中的应用前景
[11]，成为优化CAR
‑
T疗法的新策略。Xu等
[12]发现利用诸如cGAMP等药物来激活荷瘤小鼠机体中的STING通路，以能够在小鼠机体肿瘤中产生一种促炎性环境，从而增强了CAR
‑
T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。Aaron等
[13]研究发现Rimiducid介导TLR信号通路的激活可以提高CAR
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T细胞的扩增效率及其在体内的存活时间(持久性)。由上述研究可知，将CAR
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T疗法与化疗等其他疗法联用，以增强CAR
‑
T的疗效，是一个极具前景的肿瘤治疗方案。
[0004]CAR
‑
T在临床应用的过程中也会出现一些不良反应，主要是细胞因子综合征和神经毒性，这些不良反应严重威胁了患者的生命安全，为CAR
‑
T临床应用带来阻碍，并且缺乏有效的解决方案
[14]。目前临床上，主要使用Tocilizumab或高剂量的皮质类固醇治疗CRS
[15]。Tocilizumab是治疗CRS的一线药物，是在患者接受支持治疗之后的首要选择，使用Tocilizumab治疗CRS不会减弱CAR
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T的抗肿瘤效应，且患者的情况通常在数小时内就会改善。因此，该药最近已被美国食品药品监督管理局批准，为治疗严重CRS的主要药物
[16]。但是，Tocilizumab分子量较大，很难通过血脑屏障，因此对中枢神经系统毒性的治疗作用较弱；相反，由于Tocilizumab只能在血液中竞争性的结合IL
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6R，导致血液中产生高浓度的IL
‑
6，大量游离得IL
‑
6由于浓度梯度的差异，可通过血脑屏障与其中枢神经系统受体相结
合，从而激活脑部强烈的炎症反应。因此如果在不恰当的时候使用Tocilizumab，将会加重神经系统毒性
[17]。皮质类固醇已被证实对CAR
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T输注后CRS相关毒性有抑制作用，但其会影响CAR
‑
T细胞对肿瘤的杀伤作用，因此该药仅在Tocilizumab无法控制的CRS出现时推荐使用
[18,19]。另外，临床实践表明，使用Tocilizumab和皮质类固醇治疗相关疾病后，可能会诱发不同程度的不良反应。Tocilizumab常见的不良反应主要有皮肤/软组织感染、肝损伤、高胆固醇血症、嗜中性粒细胞减少及过敏反应等
[20]。高剂量的皮质类固醇治疗容易引起电解质紊乱，胃溃疡，血糖血压升高，感染及精神失常等
[21]。因此，临床急需更加安全且有效的预防或治疗CAR
‑
T诱发CRS的方法或药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供多酚类化合物和CAR
‑
T细胞联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0006]本专利技术的另一目的在于提供多酚类化合物在制备提高CAR
‑
T细胞活性的药物中的应用。
[0007]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0008]多酚类化合物和CAR
‑
T细胞联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009]所述的多酚类化合物优选为没食子酸(GA)。
[0010]所述的没食子酸能够增强CAR
‑
T细胞对肿瘤的杀伤作用，降低CAR
‑
T细胞诱发的毒副作用(细胞因子综合征)。
[0011]所述的毒副作用包括CAR
‑
T细胞诱发的细胞因子风暴等。
[0012]所述的细胞因子包括炎症因子GM
‑
CSF、IL1β和IL6中的至少一种。
[0013]所述的IL1β和IL6为巨噬细胞释放的IL
‑
6和IL
‑
1β。
[0014]所述的肿瘤为淋巴瘤；包括B细胞淋巴瘤等。
[0015]所述的抗肿瘤药物中多酚类化合物和CAR
‑
T细胞同时给药。
[0016]所述的多酚类化合物的给药方式为注射；优选为静脉注射
[0017]所述的CAR
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T细胞的给药方式为注射；优选为腹腔注射。
[0018]一种抗肿瘤药物，包括多酚类化合物和CAR
‑
T细胞。
[0019]所述的多酚类化合物优选为没食子酸。
[0020]所述的肿瘤为淋巴瘤；包括B细胞淋巴瘤等。
[0021]多酚类化合物在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多酚类化合物和CAR
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T细胞联用在制备抗肿瘤药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的多酚类化合物为没食子酸。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的没食子酸能够增强CAR
‑
T细胞对肿瘤的杀伤作用，降低CAR
‑
T细胞诱发的毒副作用。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的毒副作用包括CAR
‑
T细胞诱发的细胞因子风暴；所述的细胞因子包括炎症因子GM
‑
CSF、IL1β和IL6中的至少一种。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建勋，史渊源，罗志强，
申请(专利权)人：深圳细胞谷生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：