特异性靶向WNT16B的抗体在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及特异性靶向WNT16B的抗体在制备抗肿瘤药物中的应用。首次揭示特异性靶向WNT16B的抗体可以有效地抑制WNT16B的生物学活性，促进肿瘤细胞凋亡反应，阻止肿瘤从损伤性激活的微环境获得耐药性，提高肿瘤对化疗药物的敏感性，最终提高抗肿瘤治疗的效果。最终提高抗肿瘤治疗的效果。

【技术实现步骤摘要】
特异性靶向WNT16B的抗体在制备抗肿瘤药物中的应用
[0001]本申请是申请日为2015年3月27日、申请号为201510140735.9、专利技术名称为“特异性靶向WNT16B的抗体在制备抗肿瘤药物中的应用”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于生物医药领域，更具体地，本专利技术涉及一种特异性靶向WNT16B的抗体在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0003]肿瘤对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍，也是临床效果不佳甚至最终走向失败的重要原因。尽管种种新的化疗药物和治疗方案经常被推出，但至今仍差强人意。在临床实践中，许多肿瘤的初次化疗一般可取得较好的结果，然而此后却难免要复发，且复发后的治疗效果往往更差，其主要原因就是残存的癌细胞(包括癌症干细胞)已经对化疗药物产生了耐药性，即对治疗的敏感性降低。
[0004]目前对于肿瘤细胞的耐药机制研究较多的是DNA修复与合成能力的增强，P
‑
糖蛋白(P
‑
170)即ATP依赖性药物外排泵表达增多(表达程度与耐药程度呈正比)，多药耐药相关蛋白(MDR，P
‑
190)过度表达，谷胱甘肽S转移酶(GSTs)活性上升，拓扑异构酶II(TOPO II)数量和功能的改变，以及蛋白激酶C(PKC)的胞内含量和活性上扬等。然而，这些工作大多仅仅局限在肿瘤细胞自身或内部的某种蛋白分子表达以及相关信号通路的改变，却忽视了一个重要事实：肿瘤细胞并非孤立存在的，其发生发展等演化路径受到周边微环境施加的生物学影响，并相当强烈地依赖于后者。肿瘤的实体成分(Tumor mass)绝大部分是基质组织。肿瘤细胞和其微环境中的正常细胞相互作用，基本通过分泌蛋白和细胞表面蛋白来进行，这种相互作用对于肿瘤生长和演变进程十分关键。例如，肿瘤
‑
基质互动对于实体瘤恶性化发展中的许多步骤，包括新生血管形成，免疫监控和逃避，经血液循环和淋巴道转移等，均有深刻影响。并且，微环境中的非癌成分(Nonneoplastic)可以分泌多种因子，促进肿瘤不同阶段的癌细胞存活，生长和演变。
[0005]以DNA为靶向目标的现代放化疗等临床手段，能够清除肉眼可见的宏观病灶，无论肿瘤是在原发部位还是散播并到达远端位点之后。然而，即便经过先期的肿瘤清理(如neoadjuvant therapy)，多数病人在经历过这些疗法之后，疾病仍会复发。这是因为，一小撮肿瘤细胞能于治疗之后残存在解剖学上的隐密位点，这一部分残余癌细胞通常被称作微小残留病变(minimal residual disease，MRD)。疾病缓解期的病人在高分辨率的肿瘤检测技术筛查下，可被进一步细分为MRD阳性或MRD阴性。不言而喻，MRD阳性的病人比起那些MRD阴性的患者，将有更加显著的不良预后。尽管残余病根持续存在并可导致病情反复甚至治疗失败这一事实早已为学界共识，预临床癌症治疗模型，不论是我国近年产生的，还是西方创制的，至今基本不能针对癌细胞如何存活和复发一类问题做出令人信服的解释。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种特异性靶向WNT16B的抗体在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供一种特异性抑制WNT16B的抗体的用途，用于制备抑制肿瘤(包括抑制肿瘤生长)或逆转肿瘤耐药性的药物。
[0008]在一个优选例中，所述的特异性抑制WNT16B的抗体是抗WNT16B单克隆抗体。例如其是BD Pharmingen的WNT16B的单克隆抗体(clone F4
‑
1582)。
[0009]在另一优选例中，所述的肿瘤是治疗性损伤的肿瘤或具有耐药性的肿瘤。
[0010]在另一优选例中，所述的治疗性损伤的肿瘤包括：经化疗药物处理的肿瘤，或放疗处理(如辐照)的肿瘤；较佳地，所述的化疗药物包括：米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、5
‑
氟尿嘧啶、铂类化合物、博来霉素、丝裂霉素、依托泊甙等。
[0011]在另一优选例中，所述的抑制肿瘤包括：促进肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤从损伤性激活的微环境获得耐药性或提高肿瘤对化疗药物的敏感性。
[0012]在另一优选例中，所述的肿瘤是实体瘤。
[0013]在另一优选例中，所述的实体瘤包括：前列腺癌，乳腺癌。
[0014]在本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括：特异性抑制WNT16B的抗体；和化疗药物。
[0015]在本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制肿瘤的药盒，所述药物组合物包括：特异性抑制WNT16B的抗体；和化疗药物。
[0016]在一个优选例中，所述的药物组合物或药盒中，所述的化疗药物包括：米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、5
‑
氟尿嘧啶、铂类化合物、博来霉素、丝裂霉素、依托泊甙等。
[0017]在另一优选例中，所述的肿瘤是实体瘤；较佳地，所述肿瘤包括：前列腺癌，乳腺癌。
[0018]本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。
附图说明
[0019]图1、全基因组表达谱分析发现一种与Wnt信号通路调控有关的可溶因子SFRP2在经过基因毒试剂处理过的前列腺基质细胞(PSC27)中被高度上调。Heatmap为细胞遭受包括过氧化氢(H2O2)，丝裂霉素(bleomycin)，放疗射线(radiation)处理后的RNA同未经损伤时的RNA信号平行比较。WNT16B和SFRP2分别以蓝色和粉红色予以标明，这两种胞外因子为该项工作的研究核心，也是相关技术的靶向目标。
[0020]图2A
‑
2B、分子生物学鉴定SFRP2在前列腺基质细胞中的表达状态。图2A，荧光定量qRT
‑
PCR分析SFRP2在几种条件下的表达情况。另外两种临床中普遍用于针对前列腺癌患者进行给药的化疗试剂mitoxantrone(MIT)，satraplatin(SAT)参与平行实验。图2B，免疫印迹(Western blot)分析SFRP2在PSC27细胞中的蛋白表达情况，包括胞内总蛋白(intracellular，IC)和胞外液(conditioned media，CM)提取物。
[0021]图3A
‑
3B、SFRP2在乳腺基质细胞中的表达状态。图3A，荧光定量qRT
‑
PCR分析SFRP2在乳腺基质细胞(HBF1203)中的表达情况。几种临床中普遍用于针对乳腺癌患者的化疗试
剂cisplatin(CDDP)，carboplatin(CBDCA)，doxorubicin(DXR)，epirubicin(EPIR)参与平行实验。图3B，免疫印迹(Western blot)分析SFRP2在HBF1203细胞中的蛋白表达情况，包括胞内总蛋白(intracellular，IC)和胞外液(conditioned media，CM)提取物。
[0022]图4、免疫荧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特异性抑制WNT16B的抗体的用途，用于制备抑制肿瘤或逆转肿瘤耐药性的药物，其中，所述的肿瘤是病灶微环境中的良性基质细胞高表达可溶因子SFRP2的肿瘤，且所述的肿瘤是实体瘤。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是治疗性损伤的肿瘤或具有耐药性的肿瘤。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的治疗性损伤的肿瘤包括：经化疗药物处理的肿瘤，或放疗处理的肿瘤；较佳地，所述化疗药物包括DNA损伤性药物。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的化疗药物包括：米托蒽醌、阿霉素、表阿霉素、5
‑
氟尿嘧啶、铂类化合物、博来霉素、丝裂霉素、依托泊甙，较佳地，所述化疗药物包括米托蒽醌、沙铂。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制肿瘤包括：促进肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤从...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宇，
申请(专利权)人：中国科学院上海营养与健康研究所，
类型：发明
国别省市：