抗结缔组织生长因子抗体及其应用制造技术

提供一种包含轻链和重链可变区的抗CTGF抗体及其作为药物的用途，该抗体可用于制备治疗CTGF相关疾病或病症的药物。疗CTGF相关疾病或病症的药物。

【技术实现步骤摘要】
抗结缔组织生长因子抗体及其应用
[0001]本申请是申请号为202080036744.2，申请日为2020年06月03日，专利技术名称为“抗结缔组织生长因子抗体及其应用”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求申请号为201910480169.4的中国专利申请(名称为：抗结缔组织生长因子抗体及其应用，优先权日2019年6月4日)的优先权。


[0003]本公开属于生物医药领域，具体涉及结合结缔组织生长因子(Connective Tissue Growth Factor，CTGF)的抗体及其应用。

技术介绍

[0004]这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然地构成现有技术。
[0005]CTGF表达由转化生长因子β(TGFβ)超家族的成员诱导。该超家族包括TGFβ
‑
1、
‑
2、和
‑
3、骨形态发生蛋白(BMP)
‑
2和活化素。许多调节剂包括地塞米松、凝血酶、血管内皮生长因子(VEGF)和血管紧张肽II；以及环境刺激包括高血糖和高血压也诱导CTGF的表达(参见例如，Franklin(1997)Int J Biochem Cell Biol 29：79
‑
89；Wunderlich(2000)Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 238：910
‑
915；Denton and Abraham(2001)Curr Opin Rheumatol 13：505
‑
511；和Riewald(2001)Blood 97：3109
‑
3116；Riser等人(2000)J Am SocNephrol 11：25
‑
38；和国际公开WO 00/13706)。
[0006]TGFβ对CTGF表达的刺激是快速且长期的，无需持久施加TGFβ(Igarashi等人(1993)Mol BiolCell 4：637
‑
645)。TGFβ通过CTGF启动子中的DNA调控元件进行的转录激活，导致的CTGF的增强表达(Grotendorst等人(1996)Cell Growth Differ 7：469
‑
480；Grotendorst和Bradham，U.S.专利No.6,069，006；Holmes等人(2001)J Biol Chem 276：10594
‑
10601)。
[0007]在肾小球性肾炎、IgA肾病、间灶性和节段性肾小球硬化症和糖尿病性肾病中，CTGF的表达被上调(参见例如，Riser等人(2000)J Am Soc Nephrol 11：25
‑
38)。在慢性肾小管间质(tubulointerstitial)损伤部位也观察到表达CTGF的细胞数增加，并且CTGF水平与损伤程度相关(Ito等人(1998)Kidney Int 53：853
‑
861)。另外，在与肾实质瘢痕化和硬化相关的各种肾病中，CTGF在肾小球和肾小管间质中的表达也增加。CTGF的升高水平也与肝纤维化、心肌梗死和肺纤维化相关。例如，在患有自发性肺纤维化(IPF)患者中，在生物活检和支气管肺泡灌洗液细胞中，CTGF被强烈上调(Ujike等人(2000)Biochem Biophys Res Commun 277：448
‑
454；Abou
‑
Shady等人(2000)Liver 20：296
‑
304；Williams等人(2000)J Hepatol 32：754
‑
761)。因此，在如上所述的疾病中，CTGF代表了有效的治疗靶。
[0008]然而，目前仍无有效靶向CTGF的抗体药物应用于临床，仍需研发新的安全、有效的CTGF抗体药物。

技术实现思路

[0009]本公开提供一种抗CTGF抗体。所述的抗CTGF抗体包括抗人CTGF全长抗体及其抗原结合片段。
[0010]在一些实施方案中，该抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
[0011]i)所述重链可变区包含与如SEQ ID NO:6所示的重链可变区相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含与如SEQ ID NO:7所示的轻链可变区相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0012]ii)所述重链可变区包含与如SEQ ID NO:8所示的重链可变区相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含与如SEQ ID NO:9所示的轻链可变区相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0013]在一些实施方案中，该抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
[0014]ii
‑
i)所述重链可变区包含与如SEQ ID NO:69所示的重链可变区相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含与如SEQ ID NO:70所示的轻链可变区相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0015]ii
‑
ii)所述重链可变区包含与如SEQ ID NO:85所示的重链可变区相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含与如SEQ ID NO:70所示的轻链可变区相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0016]在一些实施方案中，该抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
[0017]iii)所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0018]iv)所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
[0019]在一些实施方案中，该抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：
[0020]iv
‑
i)所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或
[0021]iv
‑
ii)所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:102、S本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含与如SEQ ID NO:8所示的重链可变区相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含与如SEQ ID NO:9所示的轻链可变区相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含分别如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。3.根据权利要求1或2所述的抗CTGF抗体，其中所述抗CTGF抗体是鼠源抗体、嵌合抗体或人源化抗体。4.根据权利要求1至3任一项所述的抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区，其氨基酸序列与SEQ ID NO:8、33、34、35或36具有至少90％的序列同一性，和所述轻链可变区，其氨基酸序列与SEQ ID NO:9、30、31或32具有至少90％的序列同一性。5.根据权利要求2所述的抗CTGF抗体，其中所述抗CTGF抗体为人源化抗体，所述人源化抗体包含人抗体的框架区或其框架区变体，所述框架区变体在人抗体的轻链框架区和/或重链框架区上分别具有至多10个回复突变；优选地，所述人源化抗体包含选自以下所述的轻链可变区和重链可变区：轻链可变区，其包含：分别如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及选自36V、44F、46G或49G中的一个或更多个回复突变，和重链可变区，其包含：分别如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及选自44G、49G、27F、48L、67L、71K、78V或80F中的一个或更多个氨基酸回复突变的重链可变区。6.根据权利要求5所述的抗CTGF抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中：(ix)所述重链可变区，其氨基酸序列如SEQ ID NO:8所示；和所述轻链可变区，其氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示；(x)所述重链可变区，其氨基酸序列如SEQ ID NO:33、34、35或36所示；和所述轻链可变区，其氨基酸序列如SEQ ID NO:30、31或32所示；优选地，其包含如下所示的重链可变区和轻链可变区：(xiv)所述重链可变区，其氨基酸序列如...

【专利技术属性】
技术研发人员：付雅媛，马晓丽，葛虎，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：