一种枸橼酸爱地那非注射剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种枸橼酸爱地那非注射剂及其制备方法和用途。所述注射剂增溶效果好，显著提高枸橼酸爱地那非的溶解度，显著降低不溶性微粒水平；同时显著提高冻干关键温度，水分含量低，杂质含量低，稳定性大大提高；并且显著降低助溶剂用量，等渗效果好，显著提高其安全性和临床顺应性，可用于治疗阿尔茨海默症。用于治疗阿尔茨海默症。

【技术实现步骤摘要】
一种枸橼酸爱地那非注射剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种枸橼酸爱地那非的注射剂及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer
’
s disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐匿，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、工作与生活功能。多见于70岁以上(男性平均73岁，女性为75岁)老人，少数病人在躯体疾病、骨折或精神受到刺激后症状迅速明朗化。女性较男性多(男女比例为1：3)。阿尔茨海默症协会2018年的报告指出，AD患者已达5000万，增速平均每3秒即新发1例。预计到2030年，全球患者将超过8000万，而到了2050年可能超过1.5亿。
[0003]阿尔茨海默症，其主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、日常生活自理能力的逐渐下降。阿尔茨海默症晚期时，患者会出现吞咽困难的症状，而该症状可能与阿尔茨海默症晚期患者的肌张力增高、认知功能障碍、重症肌无力等因素有关。此时患者的咀嚼和吞咽功能受到影响，从而出现吞咽困难的现象，且由于患者的肌张力增高、重症肌无力通常不可逆，因此，症状通常会持续整个发病期。
[0004]目前，已经上市的枸橼酸爱地那非的剂型为片剂，服用方式为必须使用水服用，而阿尔茨海默症患者多为老年人，可能存在吞咽不便、吞咽困难或其他认知功能障碍等情况，体型较大的片剂会对老年阿尔茨海默症患者服用并不合适，临床顺应性太差，可能需要采取非胃肠道的方法进行给药。
[0005]因此，开发出一种非胃肠道制剂的注射剂非常必要，同时由于活性成分枸橼酸爱地那非在水中溶解度为4.08mg/mL，溶解度较低，治疗阿尔茨海默症的治疗剂量为42～126mg，所需注射用水体积至少为10.3～27.5mL，均大于10mL，注射体积较大，阿尔茨海默症患者因为其特殊情况，如采用肌内注射或皮下注射疗法，则为居家给药提供了可能，可大大提高了患者治疗的依从性，而肌内注射：一次剂量一般为1～5mL；皮下注射：注射剂量一般为1～2mL，剂量均要求较低。
[0006]目前，注射剂常用助溶/增溶的方式有有机助溶剂、表面活性剂增溶剂和环糊精包合等多种方式。
[0007]采用有机助溶剂，是解决注射剂溶解度低的最为古老的手段之一。有机助溶剂可以提高难溶性药物在水溶液中的溶解度，用量小于20％，已经大量应用于上市制剂。对于高亲脂性化合物而言，向水溶液中加入合适的有机溶剂，可以通过有机溶剂分子的碳氢键区域，减小水溶液系统排出非极性分子的能力；也可以从极性的角度理解，有机溶剂可降低水溶液的极性，若药物的极性和加入的有机溶剂极性相近，药物便可能获得更高的溶解度，这便是所谓的“相似相溶”原理。现有大量注射剂需要高浓度的有机溶剂维持药物的溶解状态，给药时不需要达到很高的溶解度，经过稀释后可降低高浓度有机溶剂产生的副作用，从
而满足临床给药需求。通过检索文献或专利，我们查询到：
[0008]专利CN100344624C公开了一种精氨酰胺类医药制剂，通过加入助溶剂
‑
二元醇或三元醇与甘油增加阿加曲班注射液的溶解度。
[0009]专利CN103006554B公开了一种奥硝唑注射液及其制备方法，通过无水乙醇起到助溶剂和稳定剂的作用，增加奥硝唑注射液的溶解度。
[0010]已上市的产品，大量采用有机溶剂助溶，如采用乙醇助溶包括：去乙酰毛花苷注射液(含10％乙醇)、洋地黄毒苷注射液(含10％(V/V)乙醇)、尼莫地平注射液(含20％(V/V)乙醇)、硝酸甘油注射液、地西泮注射液、盐酸吡硫醇注射液、舒血宁注射液(辅料含95％乙醇)、银杏叶提取物注射液、血塞通注射液；阿奇霉素注射液(溶媒含乙醇)、阿奇霉素氯化钠注射液(溶媒含乙醇)、注射用两性霉素B脂质体(辅料含无水乙醇)、氯霉素注射液；他克莫司注射液(每毫升含有638mg乙醇)、环孢素注射液(辅料含乙醇)；多西他赛注射液(辅料含无水乙醇)、注射用多西他赛(专用溶剂为乙醇的灭菌水溶液)、紫杉醇注射液(含无水乙醇)、依托泊苷注射液、多西他赛注射液，均通过加入乙醇增加注射液的溶解度。
[0011]采用表面活性剂作为增溶剂，也是注射剂较常见的助溶方式。通过将难溶性药物溶在表面活性剂形成的胶束内，增大其溶解度，用量添加较少(0.5％～1.0％)。在已知很多市售注射剂中应用较广，如在静脉麻醉药(福尔利)、抗肿瘤药依托泊苷(足叶乙苷)和多西他赛(艾素/艾素帝)、维生素K1注射剂中均通过加入聚山梨酯增溶；如在紫杉醇注射剂加入聚氧乙烯蓖麻油增溶。
[0012]上述两种增溶方式并不对所有药物适用，且其有用量限制。有机溶剂用量为：不大于20％；表面活性剂用量为：0.5～1％。
[0013]此外，环糊精包合，也是一种助溶方式。环糊精是超分子化学中的基础物质之一，由于其环两端是亲水性的，而内侧空腔则是疏水性的，因而可以通过氢键、范德华力作用将一些分子大小和形态合适的药物分子包结在疏水空腔内形成包合物，其在注射用伏立康唑、泊沙康唑注射液、齐拉西酮注射剂等上市制剂均有应用。环糊精用量为(腹膜内和静脉给药途径的最大用量为10g
·
kg
‑1)。环糊精包合需要环糊精与客分子形成包合物，而较低的包合比可能大大增加其环糊精的用量，环糊精用量增加会引起用药安全性降低，因此，需要提高包合比，降低环糊精用量，增加用药安全性。
[0014]因此，急迫需要提供一种枸橼酸爱地那非的注射剂及其制备方法。所述注射剂的增溶效果好，显著提高枸橼酸爱地那非的溶解度，显著降低不溶性微粒水平；同时显著提高冻干关键温度，水分含量低，杂质含量低，稳定性大大提高；并且显著降低助溶剂用量，等渗效果好，显著提高其安全性和临床顺应性，可用于治疗阿尔茨海默症。

技术实现思路

[0015]针对上述存在的问题，本专利技术提供了一种枸橼酸爱地那非注射剂及其制备方法。所述注射剂通过添加环糊精衍生物，提高枸橼酸爱地那非的溶解度，显著降低不溶性微粒水平(≥10μm以上的微粒低至25.4粒，≥25μm以上的微粒低至1.4粒)；
[0016]与此同时，通过添加糖类物质或糖醇类物质：一方面，在注射剂中：
①
可显著降低助溶剂环糊精衍生物用量，提高生物安全性，
②
溶解度进一步提高，协同增溶效果增强；另一方面，当注射剂制备成冻干制剂时，还可以显著提高冻干制剂性质(包合比、质量、关键温
度和稳定性)：
①
显著提高包合比(高达1:2)，协同增溶效果好，
②
等渗效果好，给药安全性高，
③
冻干关键温度高，水分含量低(低至0.6％)，杂质含量低(低至0.002％)，稳定性大大提高，
④
冻干制剂成型好，外观性状良好；
⑤
复溶时间短(23～96s)，低于120s；显著提高其安本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种枸橼酸爱地那非注射剂，其包括药物活性成分，所述药物活性成分为枸橼酸爱地那非和/或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的注射剂，其中，还包括pH调节剂和/或注射用溶剂。3.根据权利要求1或2所述的注射剂，其中，还包括助溶剂和/或增溶剂。4.根据权利要求3所述的注射剂，其中，所述助溶剂和增溶剂均选自环糊精衍生物、有机助溶剂、表面活性剂中的任意一种，优选为环糊精衍生物。5.根据权利要求4所述的注射剂，其中，所述环糊精衍生物包括β
‑
环糊精和/或γ
‑
环糊精；优选地，所述环糊精衍生物选自：羟乙基
‑
β
‑
环糊精、羟丙基
‑
β
‑
环糊精、甲基
‑
β
‑
环糊精、麦芽糖
‑
β
‑
环糊精、羧甲基
‑
β
‑
环糊精、磺乙基
‑
β
‑
环糊精、磺丙基
‑
β
‑
环糊精、磺丁基
‑
β
‑
环糊精、磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠、甲基
‑
β
‑
环糊精、羟丙基
‑
γ
‑
环糊精的任意一种或多种；更优选为羟丙基
‑
β
‑
环糊精和/或磺丁基
‑
β
‑
环糊精钠。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，欧阳旭，王瑞强，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：