用于治疗和预防高眼压症和青光眼的基于透明质酸的制剂制造技术

一种眼用组合物，包括透明质酸和至少一种含有前列腺素类似物的活性成分，其中所述透明质酸作为前列腺素类似物进入眼睛的转运载体(转运体)。所述组合物用于降低眼内压或维持降低的眼内压，包括将该眼用组合物局部施用于眼睛的眼表面。所述组合物用于治疗、预防人类受试者的高眼压症或青光眼和/或延迟人类受试者的高眼压症或青光眼的发作或复发，包括将眼用组合物局部施用于受试者的眼睛的眼表面。组合物局部施用于受试者的眼睛的眼表面。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防高眼压症和青光眼的基于透明质酸的制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月21日提交的美国临时申请序列号63/041，937的优先权，所述临时申请的全部内容在此通过引用并入本文，包括任何图、表、核酸序列、氨基酸序列或附图。

技术介绍

[0003]用于局部治疗高眼压症和青光眼的滴眼液由溶解或悬浮在载体中的具有药理学活性的活性药物成分(API)组成。载体的潜在功能包括溶解或悬浮API、在滴眼液的保质期期间以及在患者使用期间稳定溶液、延长API与眼表面之间的接触时间、支持API渗透进入眼表面、以及增强滴眼液的生物相容性[1、2]。
[0004]大多数滴眼液是需要添加剂(特别是用于溶解亲脂性API的表面活性剂)的水溶液。滴眼液需要是无菌的；在患者使用期间，这可以通过一次性容器(单剂量)、带有防止微生物污染的特定分配器的瓶子、或通过添加防腐剂如苯扎氯铵来实现。通过加入增加溶液粘度的聚合物，可以延长与眼表面的接触时间。此外，粘膜粘着添加剂(如透明质酸)可以粘附到顶端上皮细胞的糖萼上，从而促进API与眼表面之间的接触。渗透促进剂削弱跨细胞的或细胞旁的上皮屏障功能，从而增强API向眼表面的扩散。加入盐以调节渗透浓度，并加入缓冲液以调节和稳定滴眼液的pH值至生理水平并稳定滴眼液。
[0005]表面活性剂能够取代顶端上皮细胞糖萼中的细胞结合黏蛋白，并被整合到形成细胞膜的脂质双层中，因此损害细胞屏障功能，并支持API通过细胞膜进入细胞[3、4]。表面活性剂如苯扎氯铵(BAK、西他氯铵)和称为聚季铵盐的阳离子聚合物仍被广泛用于眼科药物，因为它们具有将API溶解在水溶液中、促进其渗透进入眼表面、并且同时保持溶液免于微生物生长的综合效应。这些好处是以局部刺激和灾难性的长期眼表面疾病为代价的[5、6]。
[0006]添加剂诸如乙二胺四乙酸钠盐(EDTA)剥夺来自Ca
2+
离子的上皮细胞之间的紧密连接，从而削弱上皮的细胞旁屏障功能。
[0007]目前可用于治疗高眼压症和青光眼的API属于几个药理学类别，包括β
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肾上腺素能阻滞剂(马来酸噻吗洛尔、卡替洛尔、倍他洛尔)、胆碱能激动剂、碳酸酐酶抑制剂(多佐胺、布林佐胺)或肾上腺素受体阻滞剂(溴莫尼定)。此类API的作用机制包括抑制房水流入、增强房水流出、保护视神经和调节血浆与眼睛之间的渗透压。这些治疗通常以滴眼液方式施用。
[0008]前列腺素抑制剂(例如,拉坦前列素、乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素等)主要通过增加通过葡萄膜巩膜流出通道的房水排出来降低眼内压(IOP)。
[0009]目前包含前列腺素类似物的用于治疗高眼压症和青光眼的滴眼液可以在相当大百分比的患者中引起严重的副作用。这些不利的眼部反应不仅由API引起，而且在很大程度上由所使用的载体引起。在用于监管审批和补偿的临床研究中，新的局部眼科药物的安全性和性能相比仅载体进行频繁测试。该策略能够消除载体的负面影响，从而改善产品的效果。
[0010]有利的是获得一种眼用组合物，其能够降低眼内压而不损害眼表面及其屏障功能的眼用组合物，并且其允许使用较低浓度的API来达到预期的治疗效果，从而减少可能与API相关联的内在副作用并提高患者依从性。

技术实现思路

[0011]本专利技术涉及包括作为运输载体的透明质酸(HA)和作为活性药物成分(API)的一种或多种前列腺素类似物(例如拉坦前列素)的组合的眼用组合物；以及它们用于降低眼内压以治疗或预防高眼压症和青光眼的用途。本专利技术的眼用组合物具有改进的稳定性、改进的API溶解度、以及改进的降低眼内压的功效。
[0012]本专利技术人已经确定HA不是惰性的增粘聚合物，而是积极地致力于运输生物活性剂(如药物)到它们的作用位置。如实施例中所示，溶解在我们的HA载体中的每毫升20微克的拉坦前列素比“黄金标准”滴剂液中的每毫升50微克的拉坦前列腺素更有效地降低眼内压，后者含有苯扎氯铵，已知苯扎氯铵会通过构成眼表屏障将拉坦前列腺素运入眼内。
[0013]本专利技术提供了前列腺素类似物的稳定水溶液，而无需任何人眼中非自然存在的添加剂。因此，眼用组合物是完全生物相容的，并且不敏感，使得它们可特别用作长期使用的滴眼液。此外，眼用组合物中的HA增强了其中包含的前列腺素类似物的溶解度，如在实施例中用拉坦前列素证实的。
具体实施方式
[0014]参考文献[3、10
‑
16]中已经提出了透明质酸(HA)在眼科药物载体中的使用。HA已经被证实具有抵消物质对眼上皮的刺激性作用的效果[17
‑
20]。当使用猪口腔和阴道组织和细胞单层(Caco
‑
2细胞系)研究三种不同分子量的透明质酸时，分子量最低的透明质酸表现出增加的粘膜粘附性能和对每个测试的基底的最佳渗透增强[25]。
[0015]专利技术人提出HA能够穿过眼睛上皮屏障传输API，而不损害眼表面及其屏障功能。HA在药物载体中的使用将能够以更低浓度的API来实现预期的治疗效果；这将额外减小API的内在副作用。包含HA(作为无副作用的载体)的滴眼液具有成为下一代用于治疗视力威胁疾病的局部眼用药物的发展平台的潜力。特别地，HA可以代替目前滴眼液制剂中的渗透增强剂，显著降低高眼压症和青光眼的长期局部治疗中副作用。
[0016]健康的眼表面上皮形态上是光滑的。角膜顶端上皮细胞的脂质双层质膜通过内衬有抗粘附、水结合、保护性糖萼的微褶形成纹理(Wilcox MDP等人[23]，尤其是其中的图3，最初发表于Gipson IK and P Argueso)。糖萼主要由膜结合粘蛋白组成，被具有水结合、润滑特性的黏液泪膜覆盖，主要是由于结膜杯状细胞分泌的溶解的凝胶形成粘蛋白MUC5AC[7
‑
9]。最大的膜结合粘蛋白MUC16从微褶的顶端延伸到黏液泪液层，阻止细胞粘附以及细菌粘附和侵袭。MUC16不仅在细胞上皮屏障功能中发挥重要作用，而且有助于上皮细胞间的紧密连接，并且由此在细胞旁屏障功能中也发挥重要作用。
[0017]不希望受作为运输载体的作用机制的理论的束缚，除了稳定上皮屏障功能、用作抗炎剂起并促进生物活性剂(例如，API)与眼表面紧密接触之外，专利技术人提出HA执行以下中的一种或多种：与顶端上皮细胞糖萼中的MUC16结合；与角膜结膜上皮的顶端表面的粘附分
子CD44结合；与角膜结膜上皮的顶端表面的透明质酸介导的运动受体(RHAMM)结合；增加局部组织水合作用，使颞细胞脱离，其可以创造允许细胞迁移和沿细胞旁途径运输生物活性剂的通道或“高速公路”；并与角膜结膜上皮的顶端表面上的HA内吞受体(HARE)结合，引起HARE介导的生物活性剂内吞进入上皮细胞的胞质。关于后者提出的作用机制，眼上皮细胞表面的HARE受体的存在使其可以通过内吞作用内化HA。这是一种新的选择，用于在不破坏细胞膜的情况下，以HA分子为载体通过上皮细胞的细胞膜运输生物活性剂。
[0018]在测试对象中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种眼用组合物，包括透明质酸和至少一种含有前列腺素类似物的活性成分，其中所述透明质酸作为前列腺素类似物进入眼睛的转运载体(转运体)。2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中，除至少一种活性成分外，所述眼用组合物不包含非人眼中自然存在的物质。3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述眼用组合物不含防腐剂(是无防腐剂的)。4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中前列腺素类似物的存在浓度低于在没有透明质酸的情况下有效治疗高眼压症或青光眼、预防高眼压症或青光眼、和/或延缓高眼压症或青光眼的发作或复发的浓度。5.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物是一种F2a类似物，选自拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、他氟前列素、前列腺素F2a乙醇酰胺、比马前列素(游离酸)
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d4、比马前列素
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dj、拉坦前列素乙酰胺、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙酯、或上述两种或多种的组合。6.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中至少一种前列腺素含有拉坦前列素。7.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中拉坦前列素的存在浓度小于50微克/毫升(小于50μg/mL)。8.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度是相对于眼用组合物的总体积小于0.005wt％(w/v)。9.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度低于每毫升30微克。10.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列腺的存在浓度范围为每毫升约2微克至每毫升约45微克、每毫升约10微克至每毫升约40微克、每毫升约15微克至每毫升约25微克、或每毫升约20微克至每毫升约25微克。11.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度为每毫升约20微克。12.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的存在浓度范围为每毫升约20微克至每毫升约25微克。13.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中拉坦前列素的存在浓度为每毫升约20微克。14.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括比马前列素，比马前列素的存在浓度低于每毫升100微克。15.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括曲伏前列素，曲伏前列素的存在浓度低于每毫升30微克。16.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括他氟前列素，他氟前列素的存在浓度低于每毫升15微克。17.根据权利要求1至4中任一项所述的眼用组合物，其中所述前列腺素类似物包括乌诺前列酮，乌诺前列酮的...

【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈，
申请(专利权)人：ICOM医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：