一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途，所述核苷酸衍生物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；该化合物可用于抗病毒感染。抗病毒感染。抗病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及但不限于药物化学
，尤指一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]吉利德科学公司在中国专利申请CN107073005A和CN108348526A中公开了具有抗沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒感染的下列化合物：
[0003][0004]该化合物溶解性相对较差，致使生物利用度较低，给药剂量较大，加上核苷类化合物具有较大的副作用，本领域仍需要新型结构的核苷酸衍生物。

技术实现思路

[0005]申请人致力于上述核苷酸衍生物的结构改进，期望改善该化合物的生物利用度或透过细胞的能力，改善其理化性质以满足多种给药方式，并进一步降低剂量降低副作用。
[0006]本专利技术人开发了一种核苷酸衍生物，该核苷酸衍生物具有抗病毒作用。
[0007]在该类抗病毒药物分子开发的过程中，对分子多个基团进行了大量优化或改进，发现在对氨基酸及氨基酸酯进行如本专利技术的修饰后，本专利技术所述的化合物后具有良好的稳定性，溶解性，且具有较好的进入细胞的能力；此外，意外地发现本专利技术化所述化合物在肺部具有特异性的分布。进一步的研究表明本专利技术化合物生物抗病毒活性明显提高，具有极好的开发前景。
[0008]一种如(I)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
[0009][0010]式(I)中，R
01
为氢或氰基；R
02
为氢或R
>03
为氢或R
04
为氢或氟；R
05
为氢或叠氮；
[0011]R
a
和R
b
各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
[0012]R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C8的烷基、苄基；
[0013]Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；
[0014]当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，
[0015]R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；
[0016]所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
[0017]其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、C6
‑
C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1
‑
C20的烷基或氢；A
‑
选自常见有机或无机阴离子。
[0018]或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A
‑
均如前所述；
[0019]或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1
‑
C20的烷基、C6
‑
C20的芳基烷基或C6
‑
C20的杂芳基烷基；
[0020]所述基团C为下列基团中一种或多种：羟基、巯基、羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。
[0021]一种如(I0)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：
[0022][0023]式(I0)中，R
a
和R
b
各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；
[0024]R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C8的烷基、苄基；
[0025]Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；
[0026]当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，
[0027]R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；
[0028]所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、
[0029]其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、C6
‑
C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1
‑
C20的烷基或氢；A
‑
选自常见有机或无机阴离子。
[0030]或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A
‑
均如前所述；
[0031]或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1
‑
C20的烷基、C6
‑
C20的芳基烷基或C6
‑
C20的杂芳基烷基；
[0032]所述基团C为下列基团中一种或多种：羟基、巯基、羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。
[0033]在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的核苷酸衍生物，如式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如(I)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可接受盐：式(I)中，R
01
为氢或氰基；R
02
为氢或R
03
为氢或R
04
为氢或氟；R
05
为氢或叠氮基；R
a
和R
b
各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C8的烷基、苄基；Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、C6
‑
C20的芳基烷基；或R4和R5连接成环；R6选自C1
‑
C20的烷基或氢；A
‑
选自常见有机或无机阴离子；或者，当Y1、Y2和Y3均为O时，R3选自被取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；所述的R4、R5、R6和A
‑
均如前所述；或者，当Y1和Y3各自独立地选自O或S，Y2为NH时，R3选自被基团C取代的C1
‑
C20的烷基、C6
‑
C20的芳基烷基或C6
‑
C20的杂芳基烷基；；所述基团C为下列基团中一种或多种：羧基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、烷硫基羰基。2.一种如(I0)所示的核苷酸衍生物、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、或其药学上可
接受盐：式(I0)中，R
a
和R
b
各自独立地为H、或选自下列基团：烷基羰基、烯烃基羰基、炔烃基羰基、环烷基羰基、非芳香的环烯烃基羰基、芳基羰基或杂芳基羰基；R1和R2各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C8的烷基、苄基；Y1和Y3各自独立地选自O或S；Y2选自NH、O或S；当Y1、Y2和Y3至少一个为S时，R3选自基团B取代或未取代的下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香的C3
‑
C8环烯烃基、3
‑
8元杂环烷基、非芳香的且包含至少一个双键的3
‑
8元杂环基、芳基；所述基团B为下列基团中一种或多种：羟基、氨基、巯基、硝基、卤素、羧基、醛基、烷基羰基氧基、氨基羰基、胍基、其中，R4和R5各自独立地为氢或选自下列基团：C1
‑
C20的烷基、C2
‑
C20烯烃基、C2
‑
C20炔烃基、非芳香...

【专利技术属性】
技术研发人员：张哲峰，侯雯，李应茹，
申请(专利权)人：南京知和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：