一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用，瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物；或瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC

【技术实现步骤摘要】
一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]面对突然爆发的新型冠状病毒感染，不能按部就班的按照传统模式开展新药研发。SARS
‑
CoV
‑
2的早期快速传播以及缺乏针对COVID
‑
19的特异性疗法，鼓励已获批准的药物进行超过其原有适应症的试验。尽管这种策略可行并且早期临床收益更大，但在投入了大量资源进行研究后发现，“老药新用”的策略缺乏靶标的特异性，在阻止COVID
‑
19方面取得的成绩并不理想。针对冠状病毒的潜在靶标，合理设计和开发直接共价结合SARS
‑
CoV
‑
2的靶蛋白的药物有望解决缺乏特异性、药效不佳的问题，是实现有效COVID
‑
19治疗药物发现的明智策略。
[0003]光亲和标记是通过在活性分子中引入光敏基团，与靶蛋白形成稳定的共价结合复合物。药物通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥更高效的抗病毒活性。相对传统可逆抑制剂类抗病毒药物来说，共价抑制剂具有较高的生化效率、作用较强并且持久，给药剂量以及给药频率减少、药效学与药代动力学分离，药物被迅速清除也能够维持效力、能够预防耐药性的产生、能够靶向特定蛋白罕见的、非保守残基，达到较高的选择性等特点，特别是在抗病毒、抗肿瘤药物研究领域，具有非常重要的应用前景。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种含有双吖丙啶核苷类化合物及制备方法和应用，该化合物具有较低细胞毒性，在制备抗病毒药物中应用，提升药物的作用强度和时间。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0006]一种含有双吖丙啶核苷类化合物，化合物的结构式为：
[0007][0008]其中，R为瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷或司他夫定。
[0009]一种含有双吖丙啶核苷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0010]1)瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物；或
[0011]瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC
·
HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物；
[0012]2)将含有双吖丙啶的链接体与含有单羧酸的中间产物在EDC
·
HCl的缩合作用下，得到含有双吖丙啶核苷类化合物。
[0013]进一步的，瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物，包括以下步骤：将瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种1.00mmol与丁二酸酐1.20mmol溶于10mL无水二氯甲烷中，反应8h，得到含有单羧酸的中间产物；
[0014]瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC
·
HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物，包括以下步骤：
[0015]将庚二酸、EDC
·
HCl、HOBt溶于二氯甲烷中，然后在0℃条件下加入DIPEA，反应1h生成活性酯后，加入瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种，搅拌10h，得到含有单羧酸的中间产物。
[0016]进一步的，含有双吖丙啶的链接体为2
‑
氨基
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
3H
‑
二氮杂
‑3‑
基)苄基)戊
‑4‑
炔酰胺。
[0017]进一步的，含有双吖丙啶的链接体通过以下过程制得：
[0018]4‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
3H
‑
双吖丙啶
‑3‑
基]苄胺盐酸盐与2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
戊炔酸在EDC
·
HCl的缩合下，得到带Boc保护基的含有双吖丙啶的链接体中间体；将带Boc保护基的含有双吖丙啶的链接体中间体在三氟乙酸的作用下脱除保护基，得到含有双吖丙啶的链接体。
[0019]进一步的，将2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
戊炔酸、EDC
·
HCl以及HOBt溶于二氯甲烷中，于0℃下搅拌下滴加DIPEA，反应1h后，加入4
‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
3H
‑
双吖丙啶
‑3‑
基]苄胺盐酸盐进行反应，得到带Boc保护基的含有双吖丙啶的链接体中间体，将带Boc保护基的含有双吖丙啶的链接体中间体，溶于二氯甲烷中，于0℃下滴加三氟乙酸，反应6h，得到含有双吖丙啶的链接体。
[0020]进一步的，将步骤1)得到的含有单羧酸的中间产物溶于无水二氯甲烷中，然后加入EDC
·
HCl、HOBt与步骤2)得到的含有双吖丙啶的链接体，然后在0℃条件下加入DIPEA，反应10h，得到含有双吖丙啶的核苷类化合物。
[0021]一种如上所述的含有双吖丙啶核苷类化合物在制备抗新冠病毒药物中的应用。
[0022]一种如上所述的含有双吖丙啶核苷类化合物在制备以RdRp为结合靶点的抗病毒药物中的应用。
[0023]一种如上所述的含有双吖丙啶核苷类化合物在确证蛋白靶标方面的应用。
[0024]与现有技术相比，本专利技术具有的有益效果：
[0025]本专利技术利用缩合等反应合成目标化合物，并构建了化合物库，该类化合物是具有双吖丙啶的核苷类新型分子结构的SARS
‑
CoV
‑
2小分子抑制剂。本专利技术基于对前期实验室前期研究发现，光亲和反应基团双吖丙啶可以与靶蛋白形成共价结合，发挥更高效的抗病毒活性。基于此，在核苷类抗病毒药物的结构基础上，采用原位装配策略引入光敏基团，合成了能够与靶蛋白共价结合的核苷类抗新冠病毒药物，并且具有较低细胞毒性。化合物与SARS
‑
CoV
‑
2的RdRp、3CL
pro
蛋白孵育，紫外照射后能够与靶蛋白形成共价结合，再通过点击反应进行标记，筛选能标记蛋白的核苷类化合物对此采用质谱分析确定与靶蛋白作用的活性位点，并用计算机模拟分子动力学确定二者的亲和力及结合模式。进一步考察候选药物的安全性，生物活性评价考察双吖丙啶的核苷类化合物潜在的生物活性与安全性，再选择具有潜在结合位点的3CL
pro
与ACE2靶标蛋白进行机制的初步探索。其中部分化合物对ACE2
的假病毒侵染无抑制作用；而部分化合物不仅能对RdRp蛋白进行结合并标记，而且对3CL
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有双吖丙啶核苷类化合物，其特征在于，化合物的结构式为：其中，R为瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷或司他夫定。2.一种含有双吖丙啶核苷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物；或瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC
·
HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物；2)将含有双吖丙啶的链接体与含有单羧酸的中间产物在EDC
·
HCl的缩合作用下，得到含有双吖丙啶核苷类化合物。3.根据权利要求2所述的一种含有双吖丙啶核苷类化合物的制备方法，其特征在于，瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和丁二酸酐在二氯甲烷中反应，得到含有单羧酸的中间产物，包括以下步骤：将瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种1.00mmol与丁二酸酐1.20mmol溶于10mL无水二氯甲烷中，反应8h，得到含有单羧酸的中间产物；瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种和庚二酸在EDC
·
HCl的缩合作用下，得到含有单羧酸的中间产物，包括以下步骤：将庚二酸、EDC
·
HCl、HOBt溶于二氯甲烷中，然后在0℃条件下加入DIPEA，反应1h生成活性酯后，加入瑞德西韦、阿昔洛韦、阿糖腺苷与司他夫定中的一种，搅拌10h，得到含有单羧酸的中间产物。4.根据权利要求2所述的一种含有双吖丙啶核苷类化合物的制备方法，其特征在于，含有双吖丙啶的链接体为2
‑
氨基
‑
N
‑
(4
‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
3H
‑
二氮杂
‑3‑
基)苄基)戊
‑4‑
炔酰胺。5.根据权利要求2所述的一种含有双吖丙啶核苷类化合物的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张杰，卢闻，潘晓艳，单媛媛，马玥香，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：