一种2-芳基丙酸类化合物的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]非甾体抗炎药是一类不含有甾体结构的抗炎药，因区别于糖皮质激素(甾体抗炎药)而得名，芳基丙酸类是非甾体抗炎药中非常重要的一类，常见的芳基丙酸类非甾体抗炎药包括：
[0003][0004]芳基丙酸类非甾体抗炎药具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解，其抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药不同，主要是通过抑制环氧合酶介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种前列腺素(PGs)转化而起到抗炎、镇痛、退热等作用。目前，获得芳基丙酸类非甾体抗炎药物的方法已有众多，主要包括环氧羧酸酯法、达参缩合法和α
‑
卤代丙酰萘重排法。但是这几种合成方法都存在一定的弊端，进而限制了其工业应用。例如环氧羧酸酯法需要经过傅
‑
克反应、达参(Darzens)缩合，再经水解、中和、脱羧制得异丁基苯丙醛，再经氧化或经先生成肟再消除再水解得布洛芬，该合成方法步骤太多、过于繁琐、生产成本高。而达参缩合法和α
‑
卤代丙酰萘重排法是目前国内生产萘普生的常用方法，虽能满足成本较低、收率较高的要求，但存在副反应较难控制，反应溶剂毒性大的缺点。最近几十年，Suzuki偶联反应的专利技术和应用为合成2
‑
芳基丙酸类化合物提供了新的思路和方法。/>[0005]目前，本专利技术中目标产物类似化合物已有报道，比如：
[0006]路线1：
[0007][0008]该路线以异丁基苯为原料，在HF和(CH3CO)2O存在下，反应得到对异丁基苯乙酮，经氢化还原生成1
‑
(4
‑
异丁基苯基)乙醇，最后经过羰化反应合成布洛芬。该合成方法合成步骤过多，反应过程略为繁琐。
[0009]路线2：
[0010][0011]该合成路线是以使用异丁基苯为原料，与乙醛、盐酸、氯化锌反应生成1
‑
对异丁基苯基
‑1‑
氯乙烷，然后与一氧化碳在碱性条件(或者酸性条件)下经过催化后，发生卤代烃羰基化反应，最后生成布洛芬成品。该方法羰基化反应转化率比较高；但一般在碱性条件下得到的是布洛芬盐，需进一步酸化得到布洛芬，步骤较为繁琐，此外，羰基化过程中会生成较多的副产品。
[0012]路线3：
[0013][0014]该方法是以芳香取代烯烃与CO、H2O和醇为原料，在钯的催化和酸性条件下，反应得到布洛芬。此反应需要使用贵金属钯做催化剂，严重限制了其在工业及制药业的大规模使用。另外，反应过程中会生成异构体3
‑
(4
‑
异丁基苯基)丙酸。
[0015]因此，开发一种通用、简便、绿色环保的新方法来实现2
‑
芳基丙酸类化合物的合成，以替代以上及现有的合成工艺，对实现2
‑
芳基丙酸化合物及其衍生物的工业化生产具有重要意义。

技术实现思路

[0016]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，该方法以廉价易得的金属铜催化剂代替贵金属催化剂，具有原料便宜易得、操作简单、适于工业化生产的优点。
[0017]一种2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，在400
‑
480nm的可见光条件下，采用化合物a与化合物b为原料，在配体c、铜催化剂和碱的条件下，于溶剂中进行反应，得到化合物d，化合物d即为2
‑
芳基丙酸酯类化合物：其反应通式如下所示：
[0018][0019]上述反应通式中，Ln为配体，Cu
‑
catalyst为铜催化剂，Base为碱，Slovent为溶剂；
[0020]所述碱为碳酸盐类无机碱和叔胺类有机碱中的一种或多种；
[0021]R1为苯基、单取代苯基、多取代苯基、萘基、取代萘基、吡啶基、吲哚基和呋喃基中的一种；
[0022]R2为只具有1～10个碳原子的烷基或者含有醚键的且具有1～10个碳原子的烷基；
[0023]R3为苄基或者具有取代基的苄基或者只具有1～10个碳原子的烷基。
[0024]优选地，所述单取代苯基和多取代苯基中的取代基选自具有1～10个碳原子的支链和/或直链的烷基、N,N,
‑
二甲基氨基、1～10个碳原子的烷氧基、三氟甲氧基、卤素基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基、酯基、氰基、乙炔基、羧基、苯基、苯甲酰基。
[0025]优选地，所述取代萘基中的取代基为具有1～10个碳原子的烷氧基。
[0026]优选地，所述铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化亚铜、溴化铜、氟化铜、碘化铜、乙酰丙酸铜、锌铜试剂、三氟甲磺酸铜、氟硼酸铜、六氟磷酸四乙氰铜、
醋酸铜、活性铜、硫化亚铜。
[0027]优选地，所述配体c为3,3'
‑
联异喹啉、2,2':6',2
”‑
三吡啶、4,7
‑
二苯基
‑
1,10
‑
菲咯啉、4,4'
‑
二叔丁基
‑
2,2'
‑
联吡啶、2,2'
‑
联嘧啶、4
‑
4'二甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶、5
‑
5'二甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶、6
‑
6'二甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶、1,10
‑
菲咯啉
‑
5,6
‑
二酮、4
‑
溴
‑
5'
‑
苯基
‑
1,1':3',1
”‑
三联苯中的一种或多种；
[0028]优选地，所述碱为碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、N,N
‑
二异丙基甲胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、氢氧化钾、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、KF的一种或多种。
[0029]优选地，所述化合物a为4
‑
乙酰基苯硼酸、4
‑
甲基苯硼酸、3
‑
甲基苯硼酸、4
‑
叔丁基苯硼酸、4
‑
氰基苯硼酸、4
‑
乙炔基苯硼酸、4
‑
(二甲氨基)苯硼酸、4
‑
甲酰基苯硼酸、4
‑
甲氧羰基苯硼酸、4
‑
乙氧基苯硼酸、6
‑
甲氧基
‑2‑
萘硼酸、4...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：在400
‑
480nm的可见光条件下，采用化合物a与化合物b为原料，在配体c、铜催化剂和碱的条件下，于溶剂中进行反应，得到化合物d，化合物d即为2
‑
芳基丙酸酯类化合物：其反应通式如下所示：所述碱为碳酸盐类无机碱和叔胺类有机碱中的一种或多种；R1为苯基、单取代苯基、多取代苯基、萘基、取代萘基、吡啶基、吲哚基和呋喃基中的一种；R2为只具有1～10个碳原子的烷基或者含有醚键的且具有1～10个碳原子的烷基；R3为苄基或者具有取代基的苄基或者只具有1～10个碳原子的烷基。2.根据权利要求1所述的2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述单取代苯基和多取代苯基中的取代基选自具有1～10个碳原子的支链和/或直链的烷基、N,N,
‑
二甲基氨基、1～10个碳原子的烷氧基、三氟甲氧基、卤素基、三氟甲基、甲酰基、乙酰基、酯基、氰基、乙炔基、羧基、苯基、苯甲酰基。3.根据权利要求1所述的2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述取代萘基中的取代基为具有1～10个碳原子的烷氧基。4.根据权利要求1所述的2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化亚铜、溴化铜、氟化铜、碘化铜、乙酰丙酸铜、锌铜试剂、三氟甲磺酸铜、氟硼酸铜、六氟磷酸四乙氰铜、醋酸铜、活性铜、硫化亚铜。5.根据权利要求1所述的2
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芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述配体c为3,3'
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联异喹啉、2,2':6',2
”‑
三吡啶、4,7
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二苯基
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1,10
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菲咯啉、4,4'
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二叔丁基
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2,2'
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联吡啶、2,2'
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联嘧啶、4
‑
4'二甲基
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2,2'
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联吡啶、5
‑
5'二甲基
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2,2'
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联吡啶、6
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6'二甲基
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2,2'
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联吡啶、1,10
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菲咯啉
‑
5,6
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二酮和4
‑
溴
‑
5'
‑
苯基
‑
1,1':3',1
”‑
三联苯中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、乙酸钠、N,N
‑
二异丙基甲胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、氢氧化钾、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4、KF的一种或多种。7.根据权利要求1所述的2
‑
芳基丙酸类化合物的合成方法，其特征在于：所述化合物a为4
‑
乙酰基苯硼酸、4
‑
甲基苯硼酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：关海星，王秋月，万瑞英，王振国，齐冬梅，
申请(专利权)人：山东中医药大学，
类型：发明
国别省市：