杂芳基化合物，其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了新化合物，例如具有式(I)、式(A)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了制备所述化合物的方法以及使用所述化合物，例如，抑制癌细胞中的KRAS

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基化合物，其制备方法和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月26日提交的国际申请第PCT/CN2020/111302号和2021年2月7日提交的国际申请第PCT/CN2021/075781号的优先权，其各自的内容整体通过引用并入本文。

技术介绍


[0003]在各种实施方式中，本公开总体上涉及新型杂芳基化合物，包含该杂芳基化合物的组合物、其制备方法和使用方法，例如，用于抑制RAS和/或用于治疗许多疾病或病症，比如癌症。

技术介绍

[0004][0005]RAS(KRAS，NRAS和HRAS)蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传输至诸如Raf、MEK、ERK和PI3K的下游分子(它们对细胞增殖和存活至关重要)的关键细胞途径。RAS在非活性的GDP结合形式与活性的GTP结合形式之间循环。RAS在癌症中经常发生突变，KRAS占所有RAS突变的～80％。在大约86％的胰腺癌、41％的结直肠癌、36％的肺腺癌和20％的子宫内膜癌中发生KRAS突变(F.McCormick,2017,Clin Cancer Res 21:1797
‑
1801.Cancer GenomeAtlas Network,2017,Cancer Cell 32:185
‑
203)。RAS热点突变发生在密码子12、13和61处，75％的KRAS突变发生在密码子12(甘氨酸)(D.K.Simanshu,D.V.Nissley和F.McCormick,2017,Cell,170:17
‑
33)。KRAS
G12D
(密码子12处的甘氨酸变为天冬氨酸)经常在胰腺腺癌、结肠腺癌和肺腺癌中突变。然而，用小分子靶向KRAS
G12D
突变是一个挑战，因为它腔浅。
[0006]对具有RAS突变的癌症患者进行治疗干预存在巨大的未满足的医疗需求。
[0007]专利技术概述
[0008]在各种实施方式中，本公开提供了新型化合物、药物组合物、其制备方法和使用方法。通常，本文中的化合物是RAS抑制剂，例如突变的KRAS(例如，G12C，G12D，G12V或G12A，更特别地G12D)抑制剂。本文中的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或病症，例如癌症或癌症转移。
[0009]在一些实施方式中，本公开提供了式I、式A、式II、式III、式IV或式V的化合物，或其药学上可接受的盐：
[0010][0011][0012]其中R1、R2、R3、R8、J1、J2、J3、J4和J5在本文中定义。
[0013]本公开的某些实施方式涉及一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I
‑
1、I
‑
2、I
‑
3、I
‑
4、I
‑
5、I
‑
6、I
‑
7、I
‑
8、I
‑
9、I
‑
10、I
‑
11、I
‑
12、I
‑
13、I
‑
14、I
‑
23、I
‑
24、I
‑
15、I
‑
16、I
‑
16
‑
E1、I
‑
16
‑
E2、I
‑
17、I
‑
18、I
‑
19、I
‑
20、I
‑
21、I
‑
22、I
‑1‑
A、I
‑2‑
A、I
‑3‑
A、I
‑4‑
A、I
‑5‑
A、I
‑6‑
A、I
‑9‑
A、I
‑9‑
B、I
‑9‑
C、I
‑9‑
D、I
‑9‑
E、I
‑9‑
F、I
‑9‑
G、I
‑
10
‑
A、I
‑2‑
B、I
‑2‑
C、I
‑4‑
B或I
‑6‑
B)、式A(例如，式A
‑
1)、式II(例如，式II
‑
1、II
‑
2、II
‑
3、II
‑
4、II
‑
5、II
‑
6、II
‑
7或II
‑
8)、式III(例如，式III
‑
1、III
‑
2、III
‑1‑
A或III
‑2‑
A)、式IV(例如式IV
‑
1)、式V(例如式V
‑
1)、第1
‑
247号化合物中的任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐)和任选地，药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以配制用于各种给药途径，例如口服给药、肠胃外给药或吸入等。
[0014]某些实施方式涉及治疗与RAS(例如，KRAS G12D)相关的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I
‑
1、I
‑
2、I
‑
3、I
‑
4、I
‑
5、I
‑
6、I
‑
7、I
‑
8、I
‑
9、I
‑
10、I
‑
11、I
‑
12、I
‑
13、I
‑
14、I
‑
23、I
‑
24、I
‑
15、I
‑
16、I
‑
16
‑
E1、I
‑
16
‑
E2、I
‑
17、I
‑
18、I
‑
19、I
‑
20、I
‑
21、I
‑
22、I
‑1‑
A、I
‑2‑
A、I
‑3‑
A、I
‑4‑
A、I
‑5‑
A、I
‑6‑
A、I
‑9‑
A、I
‑9‑
B、I
‑9‑
C、I
‑9‑
D、I
‑9‑
E、I
‑9‑
F、I
‑9‑
G、I
‑
10...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I或式A的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：J1是CR9或N；J2是CR
10
或N；J3是CR
11
或N；J4是CR
12
或N；J5是CR
12A
或N；前提是式I中，J1和J2中的至少一个是N，并且当J1和J2都是N时，那么J3、J4和J5中的至少一个是N；R1是氢，
‑
(L1)
m1
‑
OR
20
，卤素，
‑
(L1)
m1
‑
NR
30
R
31
，或任选取代的杂环或杂芳环；R2是具有共轭酸的pKa为约5或更高的碱性官能团的环或环链结构，或其酰化衍生物(即，所述碱性官能团，如碱性NH，与酰基键合)；R3是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R8为氢，任选取代的C1‑6烷基(例如，甲基)，或任选取代的C3‑
10
环烷基，R9和R
10
在每次出现时独立地为氢，卤素，氰基，任选取代的C1‑4烷基(例如，甲基、乙基、CF3等)，任选取代的C1‑4烷氧基，任选取代的C3‑6环烷基，任选取代的芳基，具有1
‑
4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的4
‑
8元杂环基，或具有1
‑
4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5
‑
10元杂芳基，R
11
，R
12
和R
12A
在每次出现时独立地为氢，F，Cl，Br，I，CN，
‑
OH，
‑
C(O)NH2，
‑
C(O)NH(C1‑6烷基)，
‑
C(O)N(C1‑6烷基)(C1‑6烷基)，任选取代的C1‑4烷基(例如甲基、乙基、CF3等)，环丙基，环丁基，任选取代的C1‑4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、
‑
O
‑
CH2‑
环丙基)，环丙氧基，或环丁氧基；以及其中：m1为0或1，并且当m1为1时，L1是任选取代的亚烷基，任选取代的亚碳环基，任选取代的亚杂环基；R
20
是氢，氧保护基团，任选取代的C1‑6烷基，任选取代的碳环，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环；R
30
和R
31
独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C1‑6烷基，任选取代的碳环，或
任选取代的杂环；或R
30
和R
31
连接形成任选取代的杂环或杂芳基环，或R
30
和R
31
之一连同L1的合适原子和任何居间原子一起形成任选取代的杂环或杂芳基环。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有下式中的一种：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R
10
为氢，卤素(例如，Cl)，任选用1
‑
3个F取代的C1‑4烷基，例如，甲基，乙基，CF3等，环丙基，环丁基，具有1
‑
4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，如吡唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，其中所述杂芳基任选地被1
‑
3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，CN，任选地被1
‑
3个F取代的C1‑4烷基，例如甲基、乙基、CF3等，任选地被一个或多个独立选自甲基、F、OH和甲氧基的取代基取代的C3‑6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，和任选被1
‑
3个F取代的C1‑4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、
‑
OCF3等。4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R
10
是氢，F，Cl，甲基，乙基，异丙基，CF3，环丙基或环丁基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R
10
是其中R
100
在每次出现时独立为卤素，CN，任选地被1
‑
3个F取代的C1‑4烷基，例如甲基、乙基、CF3等，任选地被一个或多个独立选自甲基、F、OH和甲氧基的取代基取代的C3‑6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，和任选被1
‑
3个F取代的C1‑4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、
‑
OCF3等；以及n为0、1、2或3，优选地，n为0、1或2。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R
11
是氢，F，Cl，
‑
CN，
‑
OH，甲氧基，乙氧基，
‑
O
‑
CH2‑
环丙基，
‑
C(O)NHMe，CF3，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R
11
是氢、F或Cl，或者式I或A中的R
11
是甲基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R
12
是氢，F，Cl，
‑
CN，
‑
OH，甲氧基，乙氧基，
‑
O
‑
CH2‑
环丙基，
‑
C(O)NHMe，CF3，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，以及其中当存在时，式I中的R
12A
是氢，F，Cl，
‑
CN，
‑
OH，甲氧基，乙氧基，
‑
O
‑
CH2‑
环丙基，
‑
C(O)NHMe，CF3，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，优选地，当存在时，式I中的R
12A
是氢，甲基，Cl，或甲氧基，或者式I中的R
12A
是Cl，
‑
OH，甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，异丙氧基，
‑
O
‑
CH2‑
环丙基，
‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
环丙基，
‑
C(O)NHMe，
‑
O
‑
CH2‑
C(O)NHMe，
‑
O
‑
CH2‑
CF3，
‑
O
‑
CH2‑
CH2，甲基，CHF2、CF3、乙基、异丙基或环丙基。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，
式I中的R
12
是氢、F或Cl，以及其中当存在时，式I中的R
12A
是氢或任选用F取代的C1‑4烷基，如甲基，或者式I的R
12A
是Cl或甲氧基，或者在式A的情况下，R8是氢或任选用F取代的C1‑4烷基，如甲基。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1是
‑
OR
20
，其中R
20
是
‑
C1‑6亚烷基
‑
R
101
，其中R
101
是NR
32
R
33
或任选取代的4
‑
10元杂环，其中，C1‑6亚烷基是任选取代的，例如，用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，NR
34
R
35
和任选地用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，或者所述亚烷基的两个取代基连接形成环；R
32
和R
33
独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C1‑6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R
32
和R
33
连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；以及R
34
和R
35
独立地是氢，氮保护基团，任选取代C1‑6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或者R
34
和R
35
连接形成任选取代的杂环或杂芳基环，例如，R
101
是NH2，NH(C1‑
30
烷基)，N(CH3)(C1‑
30
烷基)，烷基)，11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101
是NR
32
R
33
，其中R
32
和R
33
独立地是氢，C1‑4烷基，或R
32
和R
33
连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的4
‑
8元单环杂环。12.根据权利要求10或11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101
是NR
32
R
33
，其中R
32
和R
33
连同它们都连接的N一起连接形成选自以下的环其各自任选用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
OH，任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
N(CH3)2，
‑
OH，和
‑
OCH3。13.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
101
是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
(CH2)
x
‑
OH，
‑
(CH2)
x
‑
任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，
‑
(CH2)
x
‑
NH2，
‑
(CH2)
x
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
环丙基，
‑
(CH2)
x
‑
环丁基，和
‑
(CH2)
x
‑
(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取
代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2，
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。14.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是选自以下的单环：其各自任选地被用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
OH，任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基，和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。15.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R
101
是选自以下的双环：其各自任选用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
OH，任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
N(CH3)2，
‑
OH，和
‑
OCH3。16.根据权利要求10
‑
15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
20
中的
‑
C1‑6亚烷基
‑
单元选自
‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
、、或者在R
20
中的
‑
C1‑6亚烷基
‑
单元是17.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1是
或者式I或A中的R1是或者式I或A中的R1是甲氧基，NH2，NH(CH3)，或N(CH3)2，或者式I或A中的R1是
或者式I或A中的R1是并且R
101
是NH2，NH(C1‑
30
烷基)，N(CH3)(C1‑
30
烷基)，基)，18.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1是OR
20
，其中R
20
为任选取代的C3‑6碳环或4
‑
10元杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
(CH2)
x
‑
OH，
‑
(CH2)
x
‑
任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，
‑
(CH2)
x
‑
NH2，
‑
(CH2)
x
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
环丙基，
‑
(CH2)
x
‑
环丁基，和
‑
(CH2)
x
‑
(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2，
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
20
是选自以下的单环：
其各自任选地被被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基、环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、四氢吡喃基、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。20.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1选自：21.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1是NR
30
R
31
或
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
30
R
31
，其中R
30
和R
31
独立地是氢，任选取代的C1‑6烷基或任选取代的杂环；或者R
30
和R
31
连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环。22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
30
和R
31
连同它们都连接的N一起连接形成选自以下的环：其各自任选地被被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
(CH2)
x
‑
OH，
‑
(CH2)
x
‑
任选被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选用1
‑
3个F取代的C1‑4烷基，
‑
(CH2)
x
‑
NH2，
‑
(CH2)
x
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
环丙基，
‑
(CH2)
x
‑
环丁基，和
‑
(CH2)
x
‑
(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环)，其中x是0、1、2或3，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2，
‑
N(CH3)2，
‑
OH，和
‑
OCH3。23.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1选自
24.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1是任选取代的杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
(CH2)
x
‑
OH，
‑
(CH2)
x
‑
任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，
‑
(CH2)
x
‑
NH2，
‑
(CH2)
x
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
环丙基，
‑
(CH2)
x
‑
环丁基，和
‑
(CH2)
x
‑
(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2，
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1选自其每一个任选用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
(CH2)
x
‑
OH，
‑
(CH2)
x
‑
任选用1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，
‑
(CH2)
x
‑
NH2，
‑
(CH2)
x
‑
NH(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，
‑
(CH2)
x
‑
环丙基，
‑
(CH2)
x
‑
环丁基，和
‑
(CH2)
x
‑
(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2，
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。26.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1选自
27.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1具有F
‑
1的结构：其中：R
13
和R
14
在每次出现时独立地是氢或C1‑4烷基，q是0
‑
6的整数，R
15
、R
16
、R
36
和R
37
，连同居间的碳和氮原子一起，形成任选取代的6
‑
10元稠合双环。28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为1。29.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为2。30.根据权利要求27
‑
29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
13
和R
14
在每次出现时独立地是氢或甲基。31.根据权利要求27
‑
30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
15
、R
16
、R
36
和R
37
连同居间的碳和氮原子一起，形成任选取代的6
‑
10元稠合双环其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH
(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，
‑
N(CH3)2，
‑
OH，和
‑
OCH3。32.根据权利要求27
‑
30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
15
、R
16
、R
36
和R
37
，连同居间的碳和氮原子一起形成其任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，
‑
OH，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基，氧代，任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基，NH2，NH(C1‑4烷基)，N(C1‑4烷基)，环丙基、环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4
‑
6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基、
‑
N(CH3)2、
‑
OH和
‑
OCH3。33.根据权利要求27
‑
30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R1选自34.根据权利要求1
‑
33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R2是
‑
(L2)
m2
‑
R
102
，其中m2是0或1，并且当m2是1时，L2是CH2，O，NH，或NCH3，R
102
是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4
‑
10元杂环或杂芳基环。35.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
102
是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4
‑
10元杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4
‑
8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6
‑
10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
102
选自以下环结构：其中G4为
‑
(L3)
m3
‑
NH2，
‑
(L3)
m3
‑
NH(C1‑4烷基)，其中m3为0或1，并且当m3为1时，L3为C1‑4亚烷基，或G4和环上的一个取代基连接在一起形成具有一个或两个环氮原子的4
‑
6元杂环；以及其中所述环结构各自任选地被1
‑
3个(通常为1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自C1‑4烷基，氟取代的C1‑4烷基，羟基取代的C1‑4烷基，烷氧基取代的C1‑4烷基，氰基取代的C1‑4烷基，和CONH2，或两个取代基结合形成氧代、亚氨基或环结构。37.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R
102
选自：
或者R
102
...

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，杨红，黄贤海，牛浩涛，韩自省，王振武，张强，刘艳琴，江岳恒，陶良山，翁吉芳，史喆，王耀林，
申请(专利权)人：益方生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：