杂芳基化合物及其制备方法和用途技术

本文提供了新的化合物，例如具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了所述化合物的制备方法和所述化合物的使用方法，例如，抑制TYK2和/或IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基化合物及其制备方法和用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月22日提交的国际申请号PCT/CN2020/138305和2021年4月9日提交的PCT/CN2021/086083的优先权，它们各自的的内容通过引用整体并入本文。


[0003]在各种实施方案中，本公开总体涉及新型杂芳基化合物、包含其的组合物、其制备方法和使用它们的方法，例如，用于抑制激酶和/或用于治疗本文所述的例如自身免疫疾病的各种疾病或病症。

技术介绍

[0004]细胞因子在介导许多自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病和狼疮)的病理生物学中至关重要。异二聚体细胞因子白细胞介素IL
‑
12和IL
‑
23由活化的抗原呈递细胞产生，对在自身免疫中起关键作用的两个效应T细胞谱系Th1和Th17细胞的分化和增殖至关重要。IL
‑
23对产生促炎细胞因子(如IL
‑
17A、IL
‑
17F、IL
‑
6和TNF
‑
α)的Th17细胞的存活和扩增是必需的。IL
‑
12对Th1细胞发育和分泌IFNg是必需的，IFNg是一种细胞因子，通过刺激MHC表达、B细胞向IgG亚类的类别转换和巨噬细胞的活化在免疫中起关键作用。全基因组关联研究已经确定了许多与慢性炎症和自身免疫疾病相关的基因位点，这些基因位点编码在IL
‑
23和IL
‑/>12通路中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A5、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4。可以预期抑制IL
‑
12和IL
‑
23作用的药剂在人类自身免疫性疾病中具有治疗益处。
[0005]I型干扰素组(IFN)，包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω，通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起效。I型干扰素在先天和适应性免疫系统中具有多种作用，包括激活细胞和体液免疫响应以及增强自身抗原的表达和释放。全基因组关联研究已经确定了与狼疮相关的基因位点，这些基因位点编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4。除了狼疮，有证据表明I型干扰素介导的通路的异常活化在其他自身免疫性疾病(如干燥综合征(Sjogren
’
s syndrome)和硬皮病)的病理生物学中也很重要。可以预期抑制I型干扰素响应作用的药剂在人类自身免疫性疾病中具有治疗益处。
[0006]Janus激酶(JAK)家族是一个小型受体相关酪氨酸激酶家族，对I型和II型细胞因子受体下游的信号级联是必需的。I型和II型细胞因子受体——由50多种细胞因子、白细胞介素、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)和激素结合的受体家族组成——共享由JAK(JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2))介导的独特细胞内信号通路，所述JAK直接与I型和II型细胞因子受体的细胞内结构域结合，而不与其他类型的细胞因子受体结合。JAK依赖性细胞因子是免疫病理学的主要贡献者。I型和II型细胞因子对JAK的依赖性是在从诱变细胞系和基因敲除小鼠到人类的各种遗传模型中建立的。JAK和信号转导和转录激活因子(STAT)基因中的多态性与自身免疫相关，并且由于I型和II型细胞因子无法通过其受体传递信号导致功能突变的丧失引起免疫缺陷。JAK在I型和II型细胞因子信号传导中的关键作用有力地
证明了干扰这些激酶的活性可能导致一类新的免疫调节药物。
[0007]酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK非受体酪氨酸激酶家族的成员，已被证明在调节小鼠和人类两者的IL
‑
12、IL
‑
23和I型干扰素受体下游的信号转导级联中至关重要。TYK2是IL12和IL
‑
23共有的唯一信号信使。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的必需信号。TYK2缺陷小鼠抵抗结肠炎、银屑病和多发性硬化症的实验模型，证明了TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关疾病中的重要性。在人类中，表达TYK2无活性变体的个体被保护而免受多发性硬化症和可能的其他自身免疫性疾病的侵害。全基因组关联研究表明，TYK2活性形式的变体与例如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等的自身免疫性疾病有关，进一步证明了TYK2在自身免疫中的重要性。
[0008]治疗显著改变了一系列过敏、炎症和自身免疫性疾病的结果，包括类风湿性关节炎、牛皮癣和炎症性肠病(IBD)。然而，即使对于例如类风湿性关节炎等的疾病已经取得很大进展，大多数患者没有完全响应于目前可用的疗法，并且停止治疗后长期缓解的例子也相对较少。因此，尽管取得了实质性进展，但仍然非常需要针对免疫和炎症性疾病或病症的新治疗策略。
[0009]抑制能够调节细胞因子和/或干扰素(例如IL
‑
12、IL
‑
23和/或IFNα)的TYK2的活性的新化合物，应该提供有利于治疗这里描述的一种或多种病症的药理反应并且可以为有需要的多种患者提供实质性治疗益处。

技术实现思路

[0010]在各种实施方案中，本公开提供了新的化合物、药物组合物、及其制备和使用方法。通常，本文的化合物是TYK2抑制剂，其可以调节IL
‑
12、IL
‑
23和/或IFN
‑
α的功能。本文的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或病症，例如自身免疫和/或炎症性疾病，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病。
[0011]在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012][0013]其中L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X1、Y、X2和R4在本文中定义。在一些实施方案中，本公开还提供式I的子式的化合物，例如本文所定义的式I
‑
1、I
‑
2、I
‑
3、I
‑1‑
A、I
‑1‑
B、I
‑1‑
C、I
‑1‑
D、I
‑1‑
E、I
‑1‑
F、I
‑1‑
G、I
‑1‑
H、I
‑1‑
I、I
‑1‑
J
‑
E1、I
‑1‑
J
‑
E2、I
‑1‑
A
‑
1、I
‑1‑
A
‑
2、I
‑1‑
A
‑
3、I
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1是CR
10
或N；Y是CR
10
或N；L1是NR
11
、或不存在；L2是任选取代的C1‑4亚烷基、任选取代的C1‑4亚杂烷基、任选取代的C3‑6亚环烷基、任选取代的4
‑
6元亚杂环基或NH；X2为O或NR
13
；表示任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环，其中：J1是CR
14
或N；J2是CR
15
或N；J3是CR
16
或N；J4是CR
17
或N；和J5是C；或者表示任选取代的5元杂芳基环，其中：J1是CR
18
、NR
19
、O、S或N；J4是CR
20
、NR
21
、O、S或N；J5是C或N；和J2和J3中的一个不存在，并且J2和J3中的另一个为O、S、N、NR
22
或CR
23
；其中：R1是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C1‑6杂烷基、任选取代的C3‑
10
碳环、任选取代的4
‑
10元杂环、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R2是氢、CD3、任选取代的C1‑4烷基或任选取代的C1‑4杂烷基；R3是氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6杂烷基或氮保护基团；R4是氢、任选取代的C1‑6烷基或任选取代的C1‑6杂烷基；其中：R
10
在每次出现时为氢、卤素、CN、OH、任选被F取代的C1‑4烷基、任选被F取代的C1‑4烷氧基、或任选被一个或多个独立地选自F、甲基和OH的取代基取代的C3‑6环烷基；R
11
、R
12
和R
13
各自独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑4杂烷基或任选取代的C3‑6环烷基；或R
11
和R
12
与中间原子一起连接形成任选取代的5
‑
8元环结构；R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
、R
20
和R
23
各自独立地为卤素、R
A
、OR
A
、SR
A
、S(O)R
A
、S(O)2R
A
、COR
A
、COOR
A
、CN、NR
B
R
C
、CONR
B
R
C
、S(O)2NR
B
R
C
、或NO2，R
19
、R
21
和R
22
各自独立地为R
A
、COR
A
、COOR
A
、S(O)2R
A
、S(O)2NR
B
R
C
或CONR
B
R
C
，其中R
A
在每次出现时独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑8碳环基、任选取代的C1‑4杂烷基，任选取代的4
‑
8元杂环基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的苯基，其中R
B
和R
C
在每次出现时各自独立地为R
A
、
‑
C(O)
‑
R
A
、
‑
COOR
A
、S(O)2R
A
、CONR
B
'R
C
'，其中R
B
'和R
C
'中的每一个独立地为R
A
；或R
B
和R
C
与它们都连接的氮一起连接形成任选取代的4
‑
8元环结构；或R4和R
13
，如果适用的话，与中间原子一起连接形成任选取代的5
‑
8元环结构；或R4和R
14
、R
13
和R
14
、R
14
和R
15
、R
15
和R
16
、或R
16
和R
17
，如果适用的话，连同各自的中间原子一起连接形成任选取代的5
‑
8元环结构；或者R
13
和R
18
、R
13
和R
19
、R
18
和R
22
、R
18
和R
23
、R
19
和R
22
、R
19
和R
23
、R
20
和R
22
、R
20
和R
23
、R
21
和R
22
，或R
21
和R
23
，如果适用的话，与各自的中间原子一起连接形成任选取代的5
‑
8元环结构。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I
‑
1、式I
‑
2或式I
‑
3：3：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I
‑1‑
A、I
‑1‑
B、I
‑1‑
C、或式I
‑1‑
D：4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I
‑1‑
A
‑
1、I
‑1‑
A
‑
2、I
‑1‑
A
‑
3、I
‑1‑
A
‑
4、I
‑1‑
A
‑
5或I
‑1‑
A
‑
6：
其中：式I
‑1‑
A
‑
4中的环A是5
‑
8元环，除了其中所示的环S和N原子之外，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，式I
‑1‑
A
‑
5中的环B是5
‑
8元环，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，式I
‑1‑
A
‑
6中的环C是5
‑
8元环，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，其中：在化合价允许的情况下，n是0
‑
6的整数(例如，0、1或2)；R
D
在每次出现时独立地为卤素、G
A
、OG
A
、OH、CN或NG
B
G
C
，或两个R
D
形成键、氧代或环结构；其中G
A
在每次出现时独立地为任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C1‑4杂烷基或任选取代的4
‑
8元杂环基，其中G
B
和G
C
在每次出现时独立地为氢、G
A
、COG
A
或S(O)2G
A
。5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I
‑1‑
A
‑
7、I
‑1‑
A
‑
8、I
‑1‑
A
‑
9、I
‑1‑
A
‑
10、I
‑1‑
A
‑
11、I
‑1‑
A
‑
12、I
‑1‑
A
‑
13、I
‑1‑
A
‑
14或I
‑1‑
A
‑
15：
其中：在化合价允许的情况下，m是0
‑
4的整数(例如0、1或2)；
R
E
在每次出现时独立地为F、Cl、G
D
、OG
D
、OH或CN，或两个R
E
形成键、氧代或环结构；其中G
D
在每次出现时独立地为任选取代的C1‑4烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C1‑4杂烷基或任选取代的4
‑
8元杂环基。6.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR
14
，并且R
14
是氢、卤素(例如，F或Cl)、G
E
、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
G
E
、OH、CN、OG
E
或O
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
G
E
，其中G
E
是C1‑6烷基、C1‑4杂烷基、C3‑6环烷基或具有1
‑
2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4
‑
6元杂环基，其中C1‑6烷基、C1‑4杂烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1‑4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。7.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR
14
，并且R
14
是氢、F、Cl、CN、C1‑4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1‑4烷基(例如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1‑4烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1‑4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1‑4烷氧基(例如CF3O
‑
、CF3CH2O
‑
等)、环丙氧基或环丁氧基。8.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR
14
，并且R
14
是氢、F、CH3、CH2OH、OCH3或环丙基。9.根据权利要求1
‑
8中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR
15
，并且R
15
是氢、卤素(例如，F或Cl)、G
E
、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
G
E
、OH、CN、OG
E
、O
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
G
E
、SG
E
、S(O)
‑
G
E
或S(O)2‑
G
E
，其中G
E
是C1‑6烷基、C1‑4杂烷基、C3‑6环烷基或具有1
‑
2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4
‑
6元杂环基，其中C1‑6烷基、C1‑4杂烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1‑4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。10.根据权利要求1
‑
8中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR
15
，并且R
15
为氢、F、Cl、CN、C1‑4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1‑4烷基(如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1‑4烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1‑4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1‑4烷氧基(例如CF3O
‑
、CF3CH2O
‑
等)、C1‑4烷硫基(例如CH3S
‑
)、氟取代的C1‑4烷硫基(例如CF3S
‑
)、环丙氧基或环丁氧基。11.根据权利要求1
‑
8中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR
15
，并且R
15
为氢、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CHF2、CF3、OCH3、OCH2CH3、O
‑
CH(CH3)2、OCF3、SCF3或环丙基，或者R
15
选自：
12.根据权利要求1
‑
11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J3是CR
16
，并且R
16
为氢、F、Cl、G
E
、
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
G
E
、OH、CN、OG
E
或O
‑
(C1‑4亚烷基)
‑
G
E
，其中G
E
是C1‑6烷基、C1‑4杂烷基、C3‑6环烷基或具有1
‑
2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4
‑
6元杂环基，其中C1‑6烷基、C1‑4杂烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1‑4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。13.根据权利要求1
‑
11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J3是CR
16
，并且R
16
为氢、F、Cl、CN、C1‑4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、氟取代的C1‑4烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、C3‑6环烷基(例如环丙基、环丁基等)、C1‑4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、氟取代的C1‑4烷氧基(例如CF3O
‑
、CF3CH2O
‑
等)、环丙氧基或环丁氧基。14.根据权利要求1
‑
11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J3是CR
16
，并且R

【专利技术属性】
技术研发人员：代星，黄贤海，杨红，韩自省，牛浩涛，翁吉芳，史喆，刘艳琴，江岳恒，王耀林，
申请(专利权)人：益方生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：