一种依帕司他共晶及其制备方法和应用技术

本申请提供一种依帕司他4,4

【技术实现步骤摘要】
一种依帕司他共晶及其制备方法和应用


[0001]本申请涉及药物化学与结晶工艺
，具体涉及一种依帕司他共晶及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在整个说明书中对现有技术的任何讨论都不应被视为承认这些现有技术是广为人知的，或构成本领域公知常识的一部分。
[0003]药物共晶是指药物活性成分(active pharmaceutical ingredient，API)与其他生理上可接受的配体(co
‑
crystal former,CCF)，如酸、碱、盐、非离子化合物分子等以氢键、π
‑
π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中而形成的新固态形式。其中API和CCF在室温下均为固体，且各组分间存在固定的化学计量比。共晶的形成并不需要在API与CCF间生成新的共价键，或对分子进行破坏，只是二元或多元组分重新排列后的自我组装。共晶的优势在于主分子API不仅可以是酸性或碱性分子，也可以是非离子化分子。形成的共晶与现存的API或其盐的固体形式相比可能会具有独特的性质，然而，共结晶形成并非可预测的并且实际上并非始终是可能的。此外，直到它形成为止，尚无预测特定化合物的共结晶的特性的方式。照此，发现得到具有药学可接受特性的化合物的特定共结晶的正确条件可能需要花费大量时间、努力和资源。
[0004]依帕司他是由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。依帕司他可用于治疗或预防多种疾病，其在不同疾病中的治疗活性已在临床文献中得到证明。尽管依帕司他的治疗功效得到了大量的研究及关注，但是药物的固态形式对其药理学特性非常重要，不同的药物固态形式表现出的物理特性差异可能会影响药物的相关参数，如药物的贮存稳定性、药物的可压缩性、药物的溶解度以及溶出速率等。依帕司他水溶性差，属于难溶性药物，并且依帕司他在储存过程中对光和热都十分敏感，依帕司他的有效活性物质为其Z/E构型，在光照条件或溶液状态下很容易异构化生成Z/Z、E/E以及E/Z三种构型的非活性物质，稳定性差。
[0005]目前为止，关于依帕司他共晶物的相关报道较少，专利US2009051693公开了依帕司他甜菜碱共晶物，专利CN102216281B公开了依帕司他二氢胆碱共晶物，专利CN103951634B公开了依帕司他1
‑
甲基
‑
4羟基哌啶共晶物。依帕司他形成共晶后，水溶性均有提升，但上述三种共晶物的水溶性提升均不显著。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶及其制备方法和应用，所述依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其依帕司他与4,4
’‑
联吡啶的摩尔比为2:1，具有显著改善的水溶性和化学稳定性，可以有效降低生产、储存和运输成本，并且可通过溶剂挥发法和研磨法制备得到，这两种方法操作简便易行、成本低廉、便于在工业制药中大规模推广。
[0007]具体地，本专利技术的技术方案如下所述：
[0008]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其中，依帕司他与4,4
’‑
联吡啶的摩尔比为2:1。
[0009]本专利技术所述依帕司他为药用活性成分，可用于治疗糖尿病引发的末梢神经障碍、心跳异常等症状，其化学名称为5
‑
[(1Z,2E)
‑2‑
甲基
‑3‑
苯丙烯叉]‑2‑
硫代
‑
2,4
‑
噻唑二酮
‑3‑
乙酸，分子式为C
15
H
13
NO3S2，其化学结构如a所示。专利技术所述共晶前驱体为4,4
’‑
联吡啶，分子式为C
10
H8N2，其化学结构如b所示。
[0010][0011]在本专利技术的实施方式中，所述依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶为三斜晶系，空间群为P1(—)，晶胞参数为α＝86.380(4)
°
；β＝87.954(3)
°
；γ＝67.172(3)
°
，晶胞体积为
[0012]在本专利技术的实施方式中，本专利技术所述依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其X射线粉末衍射(PXRD)图谱中在2θ角度约为11.32
±
0.2
°
、12.85
±
0.2
°
、14.36
±
0.2
°
、16.80
±
0.2
°
、18.69
±
0.2
°
、23.15
±
0.2
°
、25.31
±
0.2
°
、27.55
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0013]进一步地，本专利技术所述依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其PXRD图谱中在2θ角度约为11.32
±
0.2
°
、12.85
±
0.2
°
、13.24
±
0.2
°
、14.36
±
0.2
°
、16.80
±
0.2
°
、17.28
±
0.2
°
、18.28
±
0.2
°
、18.69
±
0.2
°
、19.85
±
0.2
°
、21.92
±
0.2
°
、22.06
±
0.2
°
、23.15
±
0.2
°
、23.78
±
0.2
°
、24.08
±
0.2
°
、25.31
±
0.2
°
、25.93
±
0.2
°
、27.55
±
0.2
°
、27.71
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0014]更进一步地，本专利技术所述依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其PXRD图谱如图2所示。
[0015]由于测量条件的不同，PXRD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在
±
0.2
°
以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决于，例如，样本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其特征在于，依帕司他与4,4
’‑
联吡啶的摩尔比为2:1。2.根据权利要求1所述的依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其特征在于，为三斜晶系，空间群P1(—)，晶胞参数为α＝86.380(4)
°
；β＝87.954(3)
°
；γ＝67.172(3)
°
，晶胞体积为3.根据权利要求1所述的依帕司他4,4
’‑
联吡啶共晶，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱中在2θ角度为11.32
±
0.2，12.85
±
0.2，14.36
±
0.2,16.80
±
0.2，18.69
±
0.2，23.15
±
0.2，25.31
±
0.2，27.55
±
0.2
°
处具有特征峰；优选地，其X射线粉末衍射图谱中在2θ角度为11.32
±
0.2，12.85
±
0.2，13.24
±
0.2，14.36
±
0.2,16.80
±
0.2，17.28
±
0.2，18.28
±
0.2，18.69
±
0.2，19.85
±
0.2，21.92
±
0.2，22.06
±
0.2，23.15
±
0.2，23.78
±
0.2，24.08
±
0.2，25.31
±
0...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜世强，何淑旺，陶元景，李静，曹焕英，王文笙，胡醒，
申请(专利权)人：北京达因高科儿童药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：