一种小粒度依帕司他结晶的制备方法技术

本申请提供一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。本申请所述小粒度依帕司他为晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3

【技术实现步骤摘要】
一种小粒度依帕司他结晶的制备方法


[0001]本申请涉及结晶
，特别涉及一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。

技术介绍

[0002]本专利技术
技术介绍
中公开的信息旨在增加对本专利技术总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]依帕司他(Epalrestat)，是由日本小野公司研发的一种新型醛糖还原酶抑制剂，1992年首先在日本上市，用于治疗糖尿病并发症，如神经病变、角膜上皮病变、视网膜病变和微血管病变等。糖尿病并发症的成因之一是多元醇代谢活性亢进引起的渗透压异常，而醛糖抑制剂可通过抑制多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的限速酶，而有效地治疗糖尿病并发症，根本上解决部分组织渗透压的异常。依帕司他的化学名称为：5
‑
[(1Z,2E)
‑2‑
甲基
‑3‑
苯丙烯叉]‑2‑
硫代
‑
2,4
‑
噻唑二酮
‑3‑
乙酸，其化学结构如下：
[0004][0005]依帕司他水溶性差，属于难溶性药物。药物结晶粒度会影响其在药物组合物中的溶出、释放，进而影响到药物在人体的生物利用度。市售的依帕司他片为了保证依帕司他在人体内溶出释放，生产过程中需要使用小粒度的依帕司他原料药。专利技术人发现目前的小粒度的依帕司他原料药常采用粉碎的方式获取，但粉碎处理过程中原料药粒径不易控制，在粉碎筛分过程中易产生静电效应，原料药粒度分布不均，晶型和晶习还可能发生变化；而依帕司他片制剂工艺一般采用气流粉碎机，可将依帕司他原料药微粉化至D50介于3
‑
10微米之间，但该过程中物料损失较大，产生的粉尘也存在一定的安全隐患。因此，依帕司他在制剂过程中的微粉化不仅会带来部分物料的损失，粉尘污染大，场地和粉碎设备难清洁，而且粉碎批次间稳定性也较差，不利于确保最终制剂质量的稳定性。但是目前对于依帕司他的研究多集中在晶型、纯度等方面，很少关注其粒度的控制。

技术实现思路

[0006]基于专利技术人的上述发现，专利技术人认识到控制依帕司他结晶粒度大小以及如何更好的获得合适粒度的依帕司他对于依帕司他原料药的生产以及药物制剂而言都具有非常重要的意义，基于这样的考虑，专利技术人设想如果能在其结晶精制环节直接获取小粒度的产品，那么将会对依帕司他的各种生产带来极大的便利。因此，本申请提供了一种小粒度依帕司他结晶的制备方法，该方法无需粉碎即可获得粉体流动性能好(休止角可达26
°
以下)且粒度分布可控(主粒度D50可介于3
‑
6μm)的依帕司他产品，并且该方法摩尔收率高(90％以上)、获得的产品纯度高(HPLC纯度在99.8％以上)，方法简单易行、成本低，易于应用于依帕
司他原料药或其前体药物或药物制剂的工业化生产。
[0007]具体地，本专利技术提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本专利技术的技术方案。
[0008]在本申请的第一方面，本申请提供了一种小粒度依帕司他结晶的制备方法。
[0009]在本申请所述方法中，如无特殊说明，本申请所述小粒度依帕司他为依帕司他晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3
‑
6μm。
[0010]在本
，普通技术人员知晓D50是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径，其物理意义是粒径大于该值的颗粒占50％，小于该值的颗粒也占50％，因此，D50也叫中位径或中值粒径，常被用来表示粉体的平均粒度。休止角主要考察流动性，一般以小于30
°
为流动性非常好。
[0011]溶出度是片剂质量控制的一个重要指标，药物的溶出直接影响药物在体内的吸收和利用，如果药物不易溶出或者溶出速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，如果药物溶出过快，可能产生明显的不良反应，或者维持药效的时间会大大缩短。在本申请的研究过程中，专利技术人发现当依帕司他的D50高于6μm时，制剂溶出释放明显会变慢，而当D50低于3μm时，制剂溶出释放又会显著变快，因此就依帕司他而言，其D50过高或过低均会影响制剂的溶出。在本申请中，专利技术人在以依帕司他制备其前药或药物制剂的过程中发现，当依帕司他的D50介于3
‑
6μm时，能够很好的实现药物的溶出，并且制备过程中更利于减少物料的损失以及确保质量的稳定性。
[0012]在本专利技术的实施方式中，所述制备方法包括：
[0013]将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解，过滤并收集滤液搅拌；向上述滤液中加入烷烃溶剂搅拌后进行析晶；过滤并使用有机溶剂洗涤滤饼，干燥，即得小粒度依帕司他结晶产品；
[0014]其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述洗涤用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；
[0015]所述制备过程中的温度控制在不高于80℃。
[0016]在本申请的实施方式中，考虑到收率和纯度，所述制备过程中的温度优选控制在10
‑
80℃，以及，进一步地，在本申请所述方法的基础上根据溶剂的选择，所述温度还可以更低，比如所述制备过程中的温度可以控制在不高于75℃、不高于70℃、甚至不高于65℃。
[0017]本专利技术所述依帕司他粗品是指经反应制备得到的未经纯化的依帕司他或者经过简单纯化后的依帕司他，比如，在本申请的一些实施方式中，所述依帕司他粗品为依帕司他晶型B，其HPLC纯度为95.0％
‑
98.0％。
[0018]在本申请的实施方式中，本申请中各个步骤的设置以及溶剂的选择是极其关键的，因为其直接影响到产品的晶型以及产品的粒度。
[0019]在本申请的一些实施方式中，所述洗涤用有机溶剂与醇类溶剂的选择保持一致。
[0020]在本申请的实施方式中，上述醇类溶剂和烷烃溶剂的选择是获得预期晶型的重要要素，专利技术人在研究过程中发现采用其他溶剂比如四氢呋喃、或者甲醇水溶液溶解依帕司他粗品时，不仅难以获得预期的晶型，而且产品的收率和纯度往往不理想，产品的纯度甚至相较于未经处理时更低，主粒度D50往往过高，会超过15μm，用于制剂时仍需进行粒径处理。以及，专利技术人也尝试了其他析晶溶剂比如甲基叔丁基醚，但是产品收率过低，为不足90％，
主粒度D50往往过高，超过了9μm，休止角接近40
°
，流动性一般。
[0021]在本申请的一些实施方式中，所述醇类溶剂、烷烃溶剂以及有机溶剂的组合可选自下述组合方式：所述醇类溶剂为甲醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或正己烷，所述有机溶剂为甲醇；或者，所述醇类溶剂为乙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或环己烷，所述有机溶剂为乙醇；或者，所述醇类溶剂为异丙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷，所述有机溶剂为异丙醇。
[0022]采用上述的溶剂组合方式，本申请不仅能够获得预期的依帕司他B晶型，使其主粒径D50保持在3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小粒度依帕司他结晶的制备方法，其特征在于，所述小粒度依帕司他为晶型B，所述小粒度是指主粒度D50为3
‑
6μm，所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解，过滤并收集滤液搅拌；向上述滤液中加入烷烃溶剂搅拌后进行析晶；过滤并使用有机溶剂洗涤滤饼，干燥，即得小粒度依帕司他结晶产品；其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述烷烃溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷；所述洗涤用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇；所述制备过程中的温度控制在不高于80℃。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤用有机溶剂与醇类溶剂的选择保持一致。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或正己烷，所述有机溶剂为甲醇；或者，所述醇类溶剂为乙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷或环己烷，所述有机溶剂为乙醇；或者，所述醇类溶剂为异丙醇，所述烷烃溶剂为正庚烷，所述有机溶剂为异丙醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解时进行连续搅拌，搅拌温度为60
‑
80℃；优选地，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5
‑
50；优选地，将依帕司他粗品加入醇类溶剂中溶解后，过滤并收集滤液在不高于70℃保温搅拌。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，向滤液中加入的烷烃溶剂的体积是滤液体积的2
‑
3倍；优选地，析晶的温度为不高于70℃；优选地，干燥温度为30
‑
60℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入醇类溶剂中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5
‑
50，在60
‑
80℃下连续搅拌溶解1
‑
2小时；过滤；将所得滤液在50
‑
70℃保温搅拌；向滤液中匀速滴加入烷烃溶剂，烷烃溶剂与结晶容器中滤液的体积比为2
‑
3:1，搅拌，烷烃溶剂滴加时间为30
‑
120分钟，然后10
‑
70℃保温析晶2
‑
4h；过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，在30
‑
60℃真空干燥3
‑
6小时，得到小粒度依帕司他结晶产品。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将依帕司他粗品加入醇类溶剂中，依帕司他粗品与醇类溶剂的重量体积比为1：5
‑
15，在65
‑
75℃下连续搅拌溶解1
‑
2小时；过滤；将所得滤液在50

【专利技术属性】
技术研发人员：郭伟，颜世强，杨杰，王文笙，何淑旺，解春文，胡醒，
申请(专利权)人：山东达因海洋生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：