一种依帕司他中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种依帕司他中间体的制备方法。所述制备方法包括如下步骤：S1、在碱存在的条件下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯进行亲核取代反应，得到式Ⅱ所示化合物；S2、式Ⅱ所示化合物与乙基黄原酸钠经亲核取代反应，得到式Ⅲ所示化合物；S3、在叔丁醇钾的催化下，式Ⅲ所示化合物经关环反应得到式Ⅳ所示化合物；S4、在酸的作用下，式Ⅳ所示化合物经水解得到式Ⅰ所示化合物。本发明专利技术方法中多步反应得到的产物中间体均为固体，便于对其进行质控，工艺规避掉了易燃易爆试剂二硫化碳的使用，是工艺产业化生产具备了更好的可能性。化生产具备了更好的可能性。

【技术实现步骤摘要】
一种依帕司他中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种依帕司他中间体的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]依帕司他为醛糖还原酶抑制药，以可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而发挥作用，已知山梨醇能影响神经细胞功能，它在神经元内蓄积会引起糖尿病性支配感觉运动的外周神经病症状。式Ⅰ所示化合物为合成依帕司他的中间体，其结构式如下所示。
[0003][0004]目前，现有合成依帕司他中间体的方法通常以甘氨酸、二硫化碳和α
‑
甲基肉桂醛为起始物料，工艺中使用了剧毒试剂二硫化碳，且二硫化碳有极强的易挥发性、易燃性和爆炸性的特点。运输需要特殊的设备，且大量储存极其危险，很难实现工业化生产使用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种依帕司他中间体的合成方法，使用了比较易得且工业化便于储存的乙基黄原酸钠为起始物料。
[0006]本专利技术所提供的制备方法的反应方程式如下所示：
[0007][0008]具体地，本专利技术提供的制备方法包括如下步骤：
[0009]S1、在碱存在的条件下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯进行亲核取代反应，得到式Ⅱ所示化合物；
[0010]所述碱为碳酸氢钠；
[0011]所述亲核取代反应的溶剂为二氯甲烷与水的混合物，两者的体积比为1：0.5～
1.0，优选1：1；
[0012]所述亲核取代反应的步骤如下：
[0013]在0～5℃的条件下，将所述氯乙酰氯滴加至所述甘氨酸甲酯盐酸盐中；
[0014]滴加完毕后，调节反应体系的pH值至中性，在0～5℃的条件下反应1～3h，然后在25～30℃的条件下反应1～3h；
[0015]反应结束后进行分液，水相再用二氯甲烷萃取1次，有机相合并，40～45℃减压浓缩，得到无色透明油状物(温度低于20℃时可固化)，即为式Ⅱ所示化合物；
[0016]所述甘氨酸甲酯盐酸盐、所述氯乙酰氯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.3：2.5～3.0，优选1：1.1：2.5；
[0017][0018]S2、式Ⅱ所示化合物与乙基黄原酸钠经亲核取代反应得到式Ⅲ所示化合物；
[0019][0020]S3、在叔丁醇钾的催化下，式Ⅲ所示化合物经关环反应得到式Ⅳ所示化合物；
[0021]所述关环反应采用的溶剂为四氢呋喃；
[0022]式Ⅲ所示化合物与所述叔丁醇钾的摩尔比为1：2.5～3.0，优选1：3；
[0023][0024]S4、在酸的作用下，式Ⅳ所示化合物经水解得到式Ⅰ所示化合物；
[0025][0026]上述的制备方法中，步骤S2中，将所述乙基黄原酸钠滴加至式Ⅱ所示化合物中；
[0027]所述取代反应的温度可为25～35℃，时间可为5～10h，大量密度低于水的固体生成；
[0028]反应结束后，过滤(出料时需要用氮气压)再用纯化水洗瓶和淋洗，滤饼60℃鼓风
干燥10～12h；
[0029]式Ⅱ所示化合物与所述乙基黄原酸钠的摩尔比为1：1.05～1.35。
[0030]上述的制备方法中，步骤S3中，所述关环反应的温度为0～5℃，时间为2～4h；
[0031]所述关环反应在惰性气氛下进行；
[0032]所述关环反应结束后，将反应体系缓慢倒入预先冷却至0～5℃的稀盐酸中，再缓慢加入冷的纯化水，保持温度在0～10℃，继续搅拌1h；静置分液，易分层。有机相保留，水相再用二氯甲烷萃取；分液，合并有机相，饱和食盐水洗涤，分液，有机相40～45℃减压浓缩，得到棕红色油状物，即为式Ⅳ所示化合物。
[0033]上述的制备方法中，步骤S4中，所述水解反应在回流状态下进行；
[0034]所述酸为浓盐酸(浓度为36～38％)；
[0035]所述水解反应的时间为20h；
[0036]反应完毕，将反应体系降温至20～25℃，然后将反应体系缓慢倒入冷水中，加入乙酸乙酯搅拌溶解后分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩至快干时加入正己烷带干，然后再加入正己烷室温(20～25℃)搅拌打浆；过滤，固体55℃鼓风干燥8～10h，得到黄色粉末状固体，即为式Ⅰ所示化合物，产品符合质量标准后用于下一步反应。
[0037]本专利技术提供的依帕司他中间体的合成方法，具有如下有益效果：
[0038]本专利技术方法中多步反应得到的产物中间体均为固体，便于对其进行质控，工艺规避掉了易燃易爆试剂二硫化碳的使用，使工艺产业化生产具备了更好的可能性。
附图说明
[0039]图1为本专利技术实施例1制备的式Ⅱ所示化合物的质谱。
[0040]图2为本专利技术实施例1制备的式Ⅱ所示化合物的核磁共振氢谱。
[0041]图3为本专利技术实施例1制备的式Ⅲ所示化合物的质谱。
[0042]图4为本专利技术实施例1制备的式Ⅲ所示化合物的核磁共振氢谱。
[0043]图5为本专利技术实施例1制备的式Ⅳ所示化合物的核磁共振氢谱。
[0044]图6为本专利技术实施例1制备的式Ⅰ所示化合物的核磁共振氢谱。
[0045]图7为本专利技术实施例1制备的式Ⅰ所示化合物的HPLC谱图。
[0046]图8为本专利技术实施例1中制备式Ⅰ所示化合物的反应体系的TLC板，其中，1表示SYP
‑
4，2表示混点，3表示反应液(乙酸乙酯萃取，点有机相)，PE:EA:HAc＝3:2:0.5，UV＝254nm。
具体实施方式
[0047]下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0048]下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0049]实施例1、
[0050]按照下述反应方程式制备式Ⅰ所示化合物：
[0051][0052]一、制备式Ⅱ所示化合物
[0053]往10L三口瓶中加入588.8g碳酸氢钠和4.0L的纯化水，搅拌5min，体系为混悬液。然后加入4.0L二氯甲烷，继续搅拌5min；缓慢加入400.0g的甘氨酸甲酯盐酸盐，20～30℃搅拌30min，体系渐渐全部溶清。
[0054]降温至0～5℃，缓慢滴加395.8g的氯乙酰氯，控温在0～5℃，30min滴完，有气泡产生。再用80.3g碳酸氢钠调至中性，控温0～5℃搅拌1h，将反应体系升温至25～30℃，搅拌1h，TLC监控(碘显色剂，二氯甲烷：甲醇＝10：1，v/v)，反应完全。该反应体系中，甘氨酸甲酯盐酸盐、氯乙酰氯与碳酸氢钠的摩尔比为1：1.1：2.5。
[0055]分液，水相再用2.0L的二氯甲烷萃取1次。有机相合并，40～45℃减压浓缩，得到无色透明油状物(温度低于20℃时可固化)，即为式Ⅱ所示化合物，转化率为95％。
[0056]所制备的化合物的质谱和核磁共振氢谱分别如图1和图2所示。
[0057]本专利技术考察了碳酸氢钠的用量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：S1、在碱存在的条件下，甘氨酸甲酯盐酸盐与氯乙酰氯进行亲核取代反应，得到式Ⅱ所示化合物；所述碱为碳酸氢钠；所述亲核取代反应的溶剂为二氯甲烷与水的混合物，两者的体积比为1：0.5～1.0；所述亲核取代反应的步骤如下：在0～5℃的条件下，将所述氯乙酰氯滴加至所述甘氨酸甲酯盐酸盐中；滴加完毕后，调节反应体系的pH值至中性，在0～5℃的条件下反应1～3h，然后在25～30℃的条件下反应1～3h；所述甘氨酸甲酯盐酸盐、所述氯乙酰氯与所述碱的摩尔比为1：1.1～1.3：2.5～3.0；S2、式Ⅱ所示化合物与乙基黄原酸钠经亲核取代反应，得到式Ⅲ所示化合物；S3、在叔丁醇钾的催化下，式Ⅲ所示化合物经关环反应得到式Ⅳ所示化合物；所述关环反应的溶剂为四氢呋喃；式Ⅲ所示化合物与所述叔丁醇钾的摩尔比为1：2.5～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：利虔，
申请(专利权)人：北京阳光诺和药物研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：