Roquin2蛋白及其编码基因在抗血管发生治疗肿瘤中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Roquin2蛋白及其编码基因在抗血管发生治疗肿瘤中的应用。本发明专利技术中的肿瘤血管发生抑制蛋白及其编码基因对控制肿瘤血管发生，抑制肿瘤转移及生长进程具有显著的理论和实际应用意义。论和实际应用意义。论和实际应用意义。

【技术实现步骤摘要】
Roquin2蛋白及其编码基因在抗血管发生治疗肿瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤学、遗传学、分子生物学。具体的，本专利技术涉及一种肿瘤血管发生抑制蛋白Roquin2及其编码基因和应用。所述蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，基因序列如SEQ ID NO.2所示。本专利技术中的肿瘤血管发生抑制蛋白及其编码基因对控制肿瘤血管发生，抑制肿瘤转移及生长进程具有显著的理论和实际应用意义。

技术介绍

[0002]肿瘤血管发生是实体瘤进一步生长及向远端器官转移的一个关键(Teleanu RL,et al.2019)。遗憾的是，截止目前调节肿瘤血管发生的分子机制仍不清楚。肿瘤细胞通过分泌释放一些血管发生相关因子激活血管内皮细胞及周细胞，继而在肿瘤组织内构建形成丰富的血管网络(Lugano R,et al.2020)，这些新生的血管将促进肿瘤块的进一步生长及远端转移(Singh P,et al.2018)。因此，肿瘤细胞分泌的一系列血管发生因子成为肿瘤细胞—内皮细胞间相互交流的纽带(Kumar M,et al.2016)，它们控制着肿瘤血管发生的开启。通常情况下，肿瘤血管发生的开启通过或者增加促血管发生因子基因的表达，或者通过降低抗血管发生因子基因的表达，局部组织中血管发生相关因子的平衡与否将决定血管发生被诱导还是被抑制(Gacche RN,et al.2013)。虽然广泛的研究进展已经拓展了我们对于肿瘤诱导血管发生机制的理解，但是肿瘤细胞内转录后水平调控肿瘤血管发生因子基因表达的机制仍不清楚，尤其是RNA结合蛋白在控制肿瘤血管发生中发挥的作用及机制。
[0003]Roquin2是一种RNA结合蛋白，由Rc3h2基因编码，属于Roquin家族(由Roquin1和Roquin2组成)。Roquin1/2均在其N
‑
末端含有一个RING功能区；一个保守的ROQ功能区；一个CCCH
‑
型锌指蛋白功能区(Leppek K,et al.2013)。其中ROQ功能区能够结合mRNAs的3
’
UTR中的茎环结构(stem
‑
loop motif)并促进其靶mRNAs降解(Vinuesa CG,et al.2005；Schlundt A,et al.2014；Tan D,et al.2014)。缺失Roquin2小鼠出生后几天内死亡(Bertossi A,et al.2011)。Roquin2可募集CCR4
‑
CAF
‑
NOT复合体，导致mRNA脱腺苷酸化并降解(Sgromo A,et al.2017)。晶体结构分析发现Roquin2的ROQ和HEPN功能区能够同时结合stem
‑
loop和双链RNA(Zhang Q,et al.2015；Sakurai S,et al.2015)。Roquin2与Roquin1均能通过降解共刺激因子Icos和Ox40的mRNAs控制TfH(follicular helper T)细胞分化(Vogel KU,et al.2013)。Roquin2与Roquin1还能够差异性调节NKT细胞的分化(Drees C,et al.2017)。Roquin2通过促进泛素化介导的ASK1蛋白降解调节细胞的应急反应(Maruyama T,et al.2014)。最近报道，Roquin2能够与KLHL6相互作用，并作为后者的靶点被降解，进而参与B细胞癌—DLBCLs(Choi J,et al.2018)。另外，PTPN14可通过蛋白去磷酸化机制降解Roquin2蛋白参与调控DLBCL进展(Choi J,et al.2018)。研究证实Roquin2能够调控多种细胞因子的表达，包括TNF
‑
α,ICOS,IFN
‑
γ,IL17A等(Pratama A,et al.2013；Essig K,et al.2017)，这表明Roquin2很可能调节肿瘤细胞分泌的血管发生相关因子的表达。基于此，阐述Roquin2在肿瘤血管发生中的作用及其机制对于未来靶向肿瘤血管新生治疗癌症具有非常重要的临床应用前景。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于，提供了Roquin2蛋白以及Roquin2基因的一种新应用。更具体地，本专利技术涉及Roquin2蛋白以及Roquin2基因在抗血管发生治疗肿瘤中的新用途以及作为分子靶标在抗肿瘤药物研发中的新用途。
[0005]本专利技术首先保护Roquin2蛋白及基因在制备抗血管发生治疗肿瘤药物中的应用。
[0006]本专利技术还保护Roquin2基因或具有Roquin2基因的生物材料在制备肿瘤治疗药物中的应用。
[0007]本专利技术还保护可以上调生物体中Roquin2蛋白丰度的物质在制备肿瘤治疗药物中的应用。所述可以上调生物体中Roquin2蛋白丰度的物质可以为Roquin2蛋白本身，也可以是生物体中位于Roquin2蛋白上游的可以促进Roquin2蛋白表达的其他蛋白质，也可以是生物体中位于Roquin2蛋白下游的可以减少Roquin2蛋白降解的其他蛋白质，也可以是促进生物体中Roquin2蛋白水平增加的化合物或其他小分子。
[0008]本专利技术还保护可以上调生物体中Roquin2基因丰度的物质在制备肿瘤治疗药物中的应用。所述可以上调生物体中Roquin2基因丰度的物质可以为Roquin2基因本身，也可以是生物体中位于Roquin2基因上游的可以促进Roquin2基因表达的其他蛋白或核酸分子；也可以是生物体中位于Roquin2基因下游的可以减少Roquin2基因降解的其他蛋白或核酸分子；也可以是促进生物体中Roquin2基因表达的化合物或其他小分子。
[0009]本专利技术还保护Roquin2蛋白或Roquin2基因作为分子靶标物在抗肿瘤药物研发中的应用。Roquin2蛋白作为分子靶标物具体可以为Roquin2蛋白作为分子靶标物被上调。可以上调生物体中Roquin2蛋白的物质可以为Roquin2蛋白本身，也可以是生物体中位于Roquin2蛋白上游的可以促进Roquin2蛋白生成的其他蛋白质，也可以是生物体中位于Roquin2蛋白下游的可以减少Roquin2蛋白降解的其他蛋白质，也可以是促进生物体中Roquin2蛋白水平增加的化合物或其他小分子。Roquin2基因作为目标靶标物具体可为Roquin2基因作为靶标物被上调。可以上调生物体中Roquin2基因的物质可以为Roquin2基因本身，也可以是生物体中位于Roquin2基因上游的可以促进Roquin2基因表达的其他蛋白或核酸分子，也可以是生物体中位于Roquin2基因下游的可以减少Roquin2基因降解的其他蛋白或核酸分子，也可以是促进生物体中Roquin2基因表达的化合物或其他小分子。
[0010]本专利技术还保护一种Roquin2蛋白截短体，即Roquin2蛋白的ROQ功能区。
[0011]Roquin2蛋白的ROQ功能区为Roquin2蛋白第171
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Roquin2蛋白及其编码基因在抗血管发生治疗肿瘤中的应用，其特征在于，包括其在抗肿瘤药物中的应用，所述药物包括至少一种如下功能：(a1)治疗肿瘤；(a2)抑制肿瘤生长和/或转移；(a3)抑制肿瘤血管发生；(a4)阻止肿瘤细胞生长。2.Roquin2基因或具有Roquin2基因的生物材料在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物包括至少一种如下功能：(a1)治疗肿瘤；(a2)抑制肿瘤生长和/或转移；(a3)抑制肿瘤血管发生；(a4)阻止肿瘤细胞生长。3.可以上调生物体中Roquin2蛋白及其基因丰度的物质在制备肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述药物包括至少一种如下功能：(a1)治疗肿瘤；(a2)抑制肿瘤生长和/或转移；(a3)抑制肿瘤血管发生；(a4)阻止肿瘤细胞生长。4.根据权利要求3所述的可以上调生物体中Roquin2蛋白及其基因丰度的物质在制备肿瘤治疗药物中的应用，所述可以上调生物体中Roquin2蛋白丰度的物质包括：Roquin2蛋白本身；生物体中位于Roquin2蛋白上游的可以促进Roquin2蛋白表达的蛋白质；生物体中位于Roq...

【专利技术属性】
技术研发人员：鹿文葆，
申请(专利权)人：中国医学科学院微循环研究所，
类型：发明
国别省市：