GHRH拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医学领域，公开了GHRH拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。本发明专利技术发现GHRH

【技术实现步骤摘要】
GHRH拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医学领域，尤其涉及GHRH拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝病(Nonaleoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝脏脂质代谢紊乱，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。患者无过量饮酒史，但其病理学改变与酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)相似，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化及肝癌。由于社会压力增加、饮食习惯不良、情绪因素等原因，NAFLD发病率逐年上升。但目前对于NAFLD的治疗没有特异性的治疗药物，临床上通常采用降脂和保肝联合用药的对症治疗以延缓或阻滞NAFLD的发展。因此，研发能够更好地阻断并逆转NAFLD肝损害的药物，是NAFLD治疗领域的亟需解决的问题。
[0003]生长激素释放激素(GHRH)是一种由44个氨基酸构成的神经内分泌肽，主要由下丘脑分泌。既往研究发现这种激素通过与腺垂体生长激素受体(GHRH
‑
R)结合来调节生长激素(GH)的释放。然而，越来越多的研究表明GHRH
‑
R存在于其他组织中，例如肺、心脏、眼、胎盘，表明GHRH可能具有独立于神经内分泌系统轴的功能。
[0004]生长激素释放激素拮抗剂(GHRH
‑
ANT)能够高度靶向外周表达GHRH/>‑
R的脏器，竞争性地与GHRH
‑
R结合，且在体内表现出显著的生物活性和较长的半衰期。目前已发现GHRH
‑
ANT具有抑制肿瘤细胞分裂、降低由内毒素引起的眼内炎症反应、改善衰老过程中的脑部供氧减少等作用，但尚未有研究表明其能在治疗NAFLD方面发挥作用。

技术实现思路

[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了GHRH拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。本专利技术发现GHRH
‑
ANT能够显著改善非酒精性脂肪性肝病中肝脏影像学和组织病理学指标，为非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了新的策略，具有重要的临床治疗意义。
[0006]本专利技术的具体技术方案为：第一方面，本专利技术提供了生长激素释放激素拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。
[0007]本专利技术团队发现，生长激素释放激素拮抗剂(GHRH
‑
ANT)对非酒精性脂肪性肝病具有治疗效果。体内和体外实验表明，GHRH
‑
ANT能够显著改善高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝病中肝脏影像学和组织病理学指标，减少肝脏脂质的沉积，减轻小鼠体重，此外还能够减少油酸诱导的肝细胞内脂滴的形成。这种GHRH
‑
ANT的新用途为GHRH
‑
ANT的作用提供了新的见解，并为非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了新策略，具有重要的临床治疗意义。
[0008]作为优选，所述药物通过抑制肝细胞内的PKA/CREB1/CD36信号通路来实现非酒精
性脂肪性肝病的治疗。
[0009]本专利技术团队进一步研究发现，GHRH
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ANT对NAFLD的治疗作用依赖于PKA/CREB1/CD36信号通路，即GHRH
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ANT是通过靶向肝细胞，抑制肝细胞内PKA/CREB1信号通路的激活，下调CREB1的表达，来抑制CD36的转录，进而减弱肝脏对长链脂肪酸的摄取能力，减轻后续的脂滴在肝细胞中的过度沉积，从而实现NAFLD的治疗。
[0010]作为优选，所述药物包括下述(a)和/或(b)：(a)生长激素释放激素拮抗剂；(b)生长激素释放激素拮抗剂在药学上可接受的盐和/或酯。
[0011]进一步地，所述药物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、溶剂和缓冲液中的一种或多种。
[0012]作为优选，所述药物的剂型为注射剂、口服制剂、贴片或喷剂，所述药物的给药方式为皮下注射、静脉注射、肌肉注射、吞服或局部外用。
[0013]作为优选，所述生长激素释放激素拮抗剂为MIA系列、AVR系列、MZ系列或JV系列GHRH拮抗剂。
[0014]进一步地，所述生长激素释放激素拮抗剂包括以下氨基酸序列：PhAcAdaTyr
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DArg
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Asp
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Ala
‑
Ile
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Phe(F)5
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Thr
‑
Ala
‑
Har
‑
Tyr(Me)
‑
His
‑
Orn
‑
Val
‑
Leu
‑
Abu
‑
Gln
‑
Leu
‑
Se r
‑
Ala
‑
His
‑
Orn
‑
Leu
‑
Leu
‑
Gln
‑
Asp
‑
Ile
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Nle
‑
DArg
‑
Har
‑
NH2。
[0015]上述序列即PhAcAda
‑
酪氨酸—D
‑
精氨酸—天冬氨酸—丙氨酸—异亮氨酸—苯丙氨酸—苏氨酸—丙氨酸—高精氨酸—酪氨酸—组氨酸—鸟氨酸—缬氨酸
–
亮氨酸—2
‑
氨基丁酸—谷氨酰胺—亮氨酸—丝氨酸—丙氨酸—组氨酸—鸟氨酸—亮氨酸—亮氨酸—谷氨酰胺—天冬氨酸—异亮氨酸—正亮氨酸—D
‑
精氨酸—高精氨酸
‑
NH2。其中，PhAcAdaTyr表示酪氨酸的N端用PhAcAda修饰，Phe(F)5表示苯丙氨酸侧链的苯环全氟取代，Tyr(Me)表示酪氨酸侧链的酚羟基甲基化，Har
‑
NH2表示高精氨酸的羧基被
‑
CONH2取代，上述残基的结构式如下：
[0016]第二方面，本专利技术提供了生长激素释放激素拮抗剂在制备防治非酒精性脂肪性肝病相关疾病药物中的应用，所述非酒精性脂肪性肝病相关疾病为脂滴在肝细胞中过度沉积，或者为由非酒精性脂肪性肝病引发的肝硬化、肝功能失常、肝癌、2型糖尿病、动脉粥样
硬化。
[0017]非酒精性脂肪性肝病会伴随着脂滴在肝细胞中过度沉积，经试验，生长激素释放激素拮抗剂能够改善脂滴在肝细胞中过度沉积。此外，非酒精性脂肪性肝病还会诱发肝硬化、肝功能失常、肝癌、2型糖尿病、动脉粥样硬化等相关疾病，因此，生长激素释放激素拮抗剂通过治疗非酒精性脂肪性肝病，能够阻止这些相关疾病的发生和发展。
[0018]第三方面，本专利技术提供了生长激素释放激素拮抗剂在制备肝细胞内PKA/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.生长激素释放激素拮抗剂在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物通过抑制肝细胞内的PKA/CREB1/CD36信号通路来实现非酒精性脂肪性肝病的治疗。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括下述（a）和/或（b）：（a）生长激素释放激素拮抗剂；（b）生长激素释放激素拮抗剂在药学上可接受的盐和/或酯。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体、赋形剂、溶剂和缓冲液中的一种或多种。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、口服制剂、贴片或喷剂，所述药物的给药方式为皮下注射、静脉注射、肌肉注射、吞服或局部外...

【专利技术属性】
技术研发人员：余红，罗毅，
申请(专利权)人：浙江大学滨江研究院，
类型：发明
国别省市：