靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽及其在癌痛治疗中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽及其在癌痛治疗中的应用，具体的说，为APLNR蛋白以及APLNR蛋白的棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。本发明专利技术发现APLNR棕榈酰化修饰是神经病理性癌痛发生的重要响应因子之一，并通过以APLNR蛋白为靶点，开发了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽，将其与吗啡联合治疗癌痛，能够有效降低癌性疼痛，缓解吗啡耐受的发生，为临床治疗癌痛和缓解吗啡耐受提供新的策略。癌痛和缓解吗啡耐受提供新的策略。癌痛和缓解吗啡耐受提供新的策略。

【技术实现步骤摘要】
靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽及其在癌痛治疗中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及APLNR蛋白以及APLNR蛋白棕榈化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用，进一步涉及一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽以及该多肽在制备治疗癌痛药物中的应用。

技术介绍

[0002]癌症是威胁人类生存的首要疾病之一，随着诊断技术和治疗水平的不断提高，肿瘤患者生存时间得以延长，但是肿瘤引起的疼痛使患者身心都遭受巨大的痛苦。据统计大约有40％的癌痛患者表现为神经病理性癌痛。神经病理性癌痛的管理较为困难，临床上常使用阿片类药物联合其他辅助镇痛药治疗，但长期使用以吗啡为代表的阿片类镇痛药物易出现药物耐受，其镇痛效果明显较弱，故目前仍有接近一半的患者疼痛难以控制，因此迫切需要发现能够缓解吗啡耐药的新靶点，为癌痛的临床治疗提供新的策略。
[0003]棕榈酰化是一种重要的蛋白翻译后修饰，通常由含有DHHC结构域的蛋白质组成的DHHC蛋白家族介导，棕榈酰化修饰通过形成硫酯键链接在蛋白的半胱氨酸残基上，是蛋白质定位、细胞内转运和稳定性的一种非常重要的调控方式。近年来研究显示棕榈酰化修饰在肿瘤细胞增殖、迁移中起重要作用，且与神经元发育、神经胶质细胞分化成熟等密切相关。在神经病理性癌痛发生中，神经系统中胶质细胞将会被激活，而活化的神经胶质细胞通过合成释放促炎细胞因子，进一步加重癌痛，导致持续性疼痛的发生。研究发现，棕榈酰化修饰通过STAT3、GFAP等关键蛋白，参与小胶质细胞和星型胶质细胞的活化与增殖过程，发挥着重要的调控作用。这些研究均提示棕榈酰化修饰在神经病理性癌痛发生发展中可能起关键作用。
[0004]本专利技术致力于阐明一种APLNR蛋白以及APLNR蛋白棕榈化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用，并阐明了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽以及其与吗啡联用在制备治疗癌痛药物中的应用。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术有必要提供一种APLNR蛋白以及APLNR蛋白的棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。本专利技术发现APLNR棕榈酰化修饰是神经病理性癌痛发生的重要响应因子之一，通过以APLNR蛋白为靶点，开发一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽与吗啡联合治疗癌痛，能够有效降低自发性疼痛，缓解吗啡耐受的发生，为临床治疗癌痛和缓解吗啡耐受提供新的策略。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]本专利技术首先提供了APLNR蛋白作为新靶点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。
[0008]本专利技术进一步提供了APLNR蛋白棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。
[0009]本专利技术进一步提供了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽，所述多肽是APLNR蛋白棕榈酰化抑制多肽和细胞穿膜肽的融合多肽；
[0010]优选地，所述APLNR蛋白棕榈酰化抑制多肽为以下多肽中的一种或几种：
[0011](A)具有SEQ ID No.2所示的氨基酸序列的多肽；
[0012](B)与如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的多肽；
[0013](C)如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的添加、取代或缺失所形成的，且与(A)中所述多肽具有相同或基本相同功能的衍生多肽；
[0014]优选地，所述细胞穿膜肽为穿膜肽R9。
[0015]本专利技术进一步提供了一种核酸，所述核酸包含编码如前所述的靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽的核酸序列。
[0016]本专利技术进一步提供了一种表达载体，所述表达载体包括如前所述的核酸。
[0017]本专利技术进一步提供了一种宿主细胞，所述宿主细胞包括如前所述的表达载体。
[0018]本专利技术进一步提供了如前所述的靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽在制备治疗癌痛药物中的应用，所述药物中包含吗啡。
[0019]本专利技术进一步提供了一种联用药物组合物，所述联用药物组合物包括如前所述的多肽和吗啡；
[0020]优选地，所述联用药物组合物中，所述多肽和吗啡的注射剂量范围分别为25
‑
50μg/只和5
‑
10μg/只。
[0021]本专利技术进一步提供了如前所述的联用药物组合物在制备治疗癌痛药物中的应用。
[0022]本专利技术进一步提供了一种治疗癌痛的药物，含有如前所述的联用药物组合物。
[0023]本专利技术的有益效果如下：
[0024]本专利技术发现APLNR蛋白棕榈酰化修饰是神经病理性癌痛发生的重要响应因子之一，与神经病理性癌痛的发生相关。本专利技术通过构建小鼠神经病理性癌痛模型，获得了APLNR蛋白棕榈酰化修饰位点，并基于APLNR蛋白棕榈酰化修饰位点开发了一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽。通过该靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽与吗啡联用，可以降低自发性疼痛，缓解吗啡耐受的发生。从而为临床治疗癌痛(特别是神经病理性癌痛)以及缓解吗啡耐受提供新的策略。
附图说明
[0025]图1为实施例1中神经病理性癌痛模型小鼠自发性疼痛发生率的变化情况；
[0026]图2为实施例2中神经病理性癌痛模型小鼠脊髓中DHHC家族表达情况的分析；
[0027]图3为实施例3中神经病理性癌痛模型小鼠脊髓中棕榈酰化修饰蛋白的鉴定与分析；
[0028]图4为实施例4中神经病理性癌痛模型小鼠脊髓中APLNR蛋白棕榈酰化修饰的分析；
[0029]图5为实施例6中APLNR蛋白棕榈酰化修饰位点的鉴定与分析；
[0030]图6为实施例7中靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽联合吗啡治疗神经病理性癌痛模型小鼠的自发性疼痛发生率的变化情况。
具体实施方式
[0031]下面详细描述本专利技术的实施例，下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本专利技术，而不能理解为对本专利技术的限制。
[0032]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。
[0033]本专利技术第一方面公开了APLNR蛋白作为新靶点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。
[0034]本专利技术第二方面公开了APLNR蛋白棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用，具体的棕榈酰化修饰位点为APLNR蛋白中325位Cys和/或326位Cys。
[0035]本文中所述的癌痛是指肿瘤原因(如肿瘤压迫或侵犯周围神经系统、中枢神经系统)直接引起的疼痛；或者肿瘤患者接受放化疗或手术治疗后对神经产生的一定伤害引起的神经病理性疼痛，在癌痛患者中大约有40％的患者表现为神经病理性癌痛。一般临床上，主要是通过吗啡(Morphine)为代表的阿片类镇痛药物缓解或治疗癌痛的，但这类药物容易出现药物耐受，使得镇痛效果明显减弱。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.APLNR蛋白作为新靶点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用。2.APLNR蛋白的棕榈酰化修饰位点在治疗癌痛中缓解吗啡耐药性的应用，其特征在于，所述棕榈酰化修饰位点为APLNR蛋白中325位Cys和/或326位Cys。3.一种靶向APLNR蛋白棕榈酰化修饰的多肽，其特征在于，所述多肽是APLNR蛋白棕榈酰化抑制多肽和细胞穿膜肽的融合多肽；优选地，所述APLNR蛋白棕榈酰化抑制多肽为以下多肽中的一种或几种：(A)具有SEQ ID No.2所示的氨基酸序列的多肽；(B)与如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的多肽；(C)如SEQ ID No.2所示的氨基酸序列经过一个或多个氨基酸的添加、取代或缺失所形成的，且与(A)中所述多肽具有相同或基本相同功能的衍生多肽；优选地，所述细胞穿膜肽为穿膜肽R9。4.一种核酸，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：方志友，凡小庆，陈学冉，孙素玲，龚美婷，张思钰，余汇涵，
申请(专利权)人：中国科学院合肥物质科学研究院，
类型：发明
国别省市：