GDF15融合蛋白及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种GDF15融合蛋白及其用途，该融合蛋白包括Fc变体和GDF15活性结构域，所述Fc变体依照EU编号在IgG Fc的第356位和/或第439位处具有氨基酸取代并且仍具有形成同源二聚体的能力。本发明专利技术通过将该Fc变体与GDF15活性结构域融合，使得Fc

【技术实现步骤摘要】
GDF15融合蛋白及其用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种GDF15融合蛋白及其用途。

技术介绍

[0002]生长分化因子15(GDF15)，又名巨噬细胞抑制细胞因子
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1(MIC
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1)、胎盘转化生长因子
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β(PTGF
‑
β)、胎盘骨形态发生因子(PLAB)、前列腺衍生因子(PDF)、非甾体抗炎药活化基因(NAG
‑
1)，是转化生长因子(TGF
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β)超家族分支成员。成熟的GDF15多肽包含112个氨基酸，而体内循环的具有生物活性的GDF15则是两条多肽通过链间二硫键形成的同源二聚体蛋白(24.5kD)。
[0003]已报道GDF15循环水平升高与晚期癌症患者食物摄入量减少和体重降低相关(Johnen H等人，Nat Med,2007)。并且，转基因高表达GDF15的小鼠以及施用重组GDF15的小鼠均表现出体重减低和食物摄入量减少，并且具有改善的糖耐受水平(Xiong Y等人，Sci Transl M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种融合蛋白，其特征在于，所述融合蛋白包括GDF15活性结构域和Fc变体；所述Fc变体的C末端直接或者通过肽接头连接至所述GDF15活性结构域的N末端；所述Fc变体依照EU编号在IgG Fc的第356位和/或第439位处具有氨基酸取代。2.如权利要求1所述的融合蛋白，其特征在于，所述Fc变体具有形成同源二聚体的能力。3.如权利要求1
‑
2任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述Fc变体依照EU编号将IgG Fc的第356位的氨基酸取代为：除天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)和半胱氨酸(C)以外的氨基酸；和/或所述Fc变体依照EU编号将IgG Fc的第439位的氨基酸取代为：除精氨酸(R)、组氨酸(H)、赖氨酸(K)和半胱氨酸(C)以外的氨基酸；优选地，所述Fc变体依照EU编号将IgG Fc的第356位的氨基酸取代为：甘氨酸(G)、丝氨酸(S)、丙氨酸(A)、苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、天冬酰胺(N)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)、苯丙氨酸(F)、组氨酸(H)、脯氨酸(P)、甲硫氨酸(M)、赖氨酸(K)、精氨酸(R)中的一种，和/或所述Fc变体依照EU编号将IgG Fc的第439位的氨基酸取代为：甘氨酸(G)、丝氨酸(S)、丙氨酸(A)、苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、天冬氨酸(D)、天冬酰胺(N)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、谷氨酸(E)、谷氨酰胺(Q)、酪氨酸(Y)、苯丙氨酸(F)、脯氨酸(P)、甲硫氨酸(M)中的一种；更优选地，所述Fc变体含有以下突变：E356R、E356Q、E356A、E356N中的一种，和/或K439D、K439E、K439Q、K439A、K439N中的一种。4.如权利要求1
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3任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述Fc变体含有以下突变中的一种：K439D、K439E、K439Q、K439A、K439N；优选地，所述Fc变体含有以下突变中的一种：K439D、K439E、K439Q。5.如权利要求1
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3任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述Fc变体含有以下突变中的一种：E356R、E356Q、E356A、E356N；优选地，所述Fc变体含有E356R突变。6.如权利要求1
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5任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述Fc变体还含有以下突变：依照EU编号将IgG Fc的第234位和第235位的氨基酸取代为丙氨酸(AA)，和/或第447位的氨基酸删除。7.如权利要求1
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6任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述Fc变体包含下组之一的氨基酸序列，或者与下组之一具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO：1
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22，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29
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45。8.如权利要求1
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2任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述GDF15活性结构域为全长成熟GDF15蛋白、N端截短的GDF15蛋白、或保留GDF15生物学活性的任意变体。9.如权利要求1
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2任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述GDF15活性结构域包含选自下组之一的氨基酸序列或与下组之一的氨基酸序列具有至少85％、90％、95％或99％序列同一性的氨基酸序列：SEQ ID NO：46；在SEQ ID NO：46的N末端有1
‑
14个氨基酸截短，和/或在SEQ ID NO：46中含有1
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3个氨基酸取代。10.如权利要求1
‑
2任一项所述的融合蛋白，其特征在于，所述GDF15活性结构域包含选
自下组之一的氨基酸序列：SEQ ID NO：46；在SEQ ID NO：46的N末端有1
‑
14个氨基酸截短...

【专利技术属性】
技术研发人员：燕江雨，操蓉波，肖琳，曾君南，黄丽玫，危喜玲，李钊锋，龚庆伟，闫兴国，李静，黄丹霞，陈小锋，李文佳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：