一种他克莫司缓释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，具体公开一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。本发明专利技术提供的他克莫司缓释制剂，选择山梨醇作为填充剂，以羟丙基甲基纤维素作为增溶剂，乙基纤维素作为缓释骨架，硬脂酸钙和/或硬脂酸作为润滑剂，以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，在增加他克莫司溶解度的同时还达到了缓释主药的目的，实现了对他克莫司释放速度的有效控制，能更稳定地发挥他克莫司的药效，减少给药次数，提高患者顺应性；除此之外，还解决了他克莫司缓释制剂容易出现的乙醇倾泻的问题，有效提高了其药物的有效率和安全性，且制备工艺简单，适合工业化生产。业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种他克莫司缓释制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]他克莫司是日本藤泽制药公司1984年首次从筑波链球菌的肉汤发酵物中提取得到的，其与环孢素和吗替麦考酚酯并列是国内外抗移植免疫排斥反应的三大支柱产品。他克莫司于1995年经FDA批准在美国上市，1998年进入中国市场。他克莫司与环孢素A均为钙神经氨基酶抑制剂，具有与环孢素A相似而更广泛的免疫抑制作用，主要通过抑制白介素
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2(L
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2)的释放，达到全面抑制T淋巴细胞的作用，效力比环孢素A高10
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100倍，而不良反应更少。目前他克莫司被广泛应用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏、肺等实体器官的移植中，已成为器官移植免疫抑制疗法的一线药物，同时在治疗特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用，具有较高的临床应用价值。
[0003]但是，他克莫司的治疗指数(NTI)窄，其血药浓度必须维持在一定水平内，浓度过高会增加毒性反应发生的风险，而浓度不足会增加排斥反应。他克莫司缓释制剂可使他克莫司的血药浓度趋于平稳，并能降低血药浓度CV，减少服药次数，具有较高的临床用药优势。但是，他克莫司缓释制剂的处方和生产工艺难度较高，其处方和工艺的难点如下：(1)他克莫司在水中的溶解度非常差(在25℃水中溶解约1.58μM)，选择的辅料需要在增溶他克莫司的同时还要具备缓释功能；(2)制剂产品易出现乙醇倾泻；(3)开发增溶缓释辅料与主药可以充分结合，且适合产业化的工艺难度较大。因此，研发一种适合工业化生产、可以缓慢释放他克莫司且不会发生乙醇倾泻的缓释制剂具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0004]针对现有他克莫司缓释制剂存在的上述问题，本专利技术提供一种他克莫司缓释制剂及其制备方法。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
[0006]一种他克莫司缓释制剂，包括他克莫司或其药用盐、山梨醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸钙和/或硬脂酸，以及交联羧甲基纤维素钠。
[0007]相对于现有技术，本专利技术提供的他克莫司缓释制剂，选择山梨醇作为填充剂，以羟丙基甲基纤维素作为增溶剂，乙基纤维素作为缓释骨架，硬脂酸钙和/或硬脂酸作为润滑剂，以交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，在增加他克莫司溶解度的同时还达到了缓释主药的目的，实现了对他克莫司释放速度的有效控制，能更稳定地发挥他克莫司的药效，减少给药次数，提高患者顺应性；除此之外，还解决了他克莫司缓释制剂容易出现的乙醇倾泻的问题，有效提高了其药物的有效率和安全性。
[0008]优选的，所述他克莫司缓释制剂包括如下重量百分比的组分：他克莫司或其药用盐1.02％，山梨醇85％
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90％，羟丙基甲基纤维素1％
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5％，乙基纤维素4％
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10％，硬脂酸钙和/或硬脂酸0.5％
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1.0％，交联羧甲基纤维素钠0.5
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2.0％。
[0009]优选的各组分以特定比例复配，能够有效提高他克莫司的溶解度，更好地控制药物的缓释效果，尤其是改善他克莫司缓释制剂在乙醇环境下的缓释效果，使得他克莫司缓释制剂在乙醇环境中血药浓度也能保持在比较平稳持久的有效范围内，提高药物的安全性。
[0010]优选的，所述缓释制剂为缓释胶囊。
[0011]本专利技术还提供一种他克莫司缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：
[0012]步骤a，制备他克莫司原料；
[0013]步骤b，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；
[0014]步骤c，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于有机溶剂中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得固体分散体；
[0015]步骤d，将交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙和/或硬脂酸与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释制剂。
[0016]本专利技术提供的他克莫司缓释制剂的制备方法，工艺简单，稳定性好，无需特殊设备，生产成本低，且制备的己酮可可碱缓释片中有机溶剂残留低，进一步提高了药物的安全性，适合工业化生产。
[0017]优选的，所述他克莫司原料的制备方法包括如下步骤：
[0018]步骤S1，将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体加入短链醇溶剂浸泡，得醇浸泡液；向所述醇浸泡液中加入无机盐溶液，继续浸泡，固液分离，得盐浸泡液；
[0019]步骤S2，将所述盐浸泡液用切割分子量为200Da
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300Da的纳滤浓缩器进行浓缩至效价10万μg/mL
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15万μg/mL，得纳滤液；
[0020]步骤S3，向所述纳滤液中加入十二烷基苯磺酸钠，混合均匀，加入纯化水，结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司粗粉；
[0021]步骤S4，将所述他克莫司粗粉用极性溶剂溶解后，加入纯化水，混合均匀，加入动态轴向压缩柱中，以极性溶剂和纯化水的混合溶液为层析液进行洗脱，收集目标组分，得层洗液；其中，所述动态轴向压缩柱的填料为UniSil C8 UItra Plus，所述极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中至少一种；
[0022]步骤S5，将所述层析液浓缩至无极性溶剂，得浓缩液；向所述浓缩液中加入乙酸酯类溶剂进行萃取，将萃取液浓缩至干，加入乙醇溶液溶解，降温结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司原料。
[0023]本专利技术提供的他克莫司原料的制备方法，通过将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体经短链醇溶剂和无机盐溶液浸泡，初步去除菌丝体中含有的色素及其它蛋白质杂质，然后用切割分子量为200Da
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300Da的纳滤浓缩器浓缩除去离子以及小分子杂质后，向浓缩液中加入十二烷基苯磺酸钠，改变他克莫司和杂质在母液和晶体中的分配比，增大杂质在母液的溶解度，使得他克莫司充分结晶析出，进一步去除发酵过程中所产生的次级代谢产物，提高目的产物的质量，最后以填料为UniSil 10
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120 C8 UItra Plus的动态轴向压缩柱进行纯化分离，充分去除子囊霉素和二氢他克莫司等类似物杂质，大幅度提高了他克莫司的纯度，最终得到含量可达99.98％以上的高纯度他克莫司原料，有利于提高他克莫司制剂产品的临床用药安全性。
[0024]优选的，步骤S1中，所述短链醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种。
[0025]优选的，步骤S1中，所述无机盐溶液为质量浓度20％
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25％的硫酸铝溶液、黄血盐溶液或硫酸锌溶液中至少一种。
[0026]优选的，步骤S1中，所述醇浸泡液中短链醇溶剂的含量为70％
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75％。
[0027]优选的，步骤S1中，所述无机盐溶液的加入量为醇浸泡液体积的4％
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6％。
[0028]优选的，步骤S1中，浸泡时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司缓释制剂，其特征在于，包括他克莫司或其药用盐、山梨醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸钙和/或硬脂酸，以及交联羧甲基纤维素钠。2.如权利要求1所述的他克莫司缓释制剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：他克莫司或其药用盐1.02％，山梨醇85％
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90％，羟丙基甲基纤维素1％
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5％，乙基纤维素4％
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10％，硬脂酸钙和/或硬脂酸0.5％
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1.0％，交联羧甲基纤维素钠0.5
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2.0％。3.如权利要求1或2所述的他克莫司缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂为缓释胶囊。4.一种权利要求1
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3任一项所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤a，制备他克莫司原料；步骤b，将山梨醇粉碎，过筛，得山梨醇细粉；步骤c，按照设计配比称取各组分，然后将称取的他克莫司原料溶于有机溶剂中，然后依次加入称取的乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和山梨醇细粉，混合均匀，干燥，粉碎，得固体分散体；步骤d，将交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸钙和/或硬脂酸与固体分散体混合均匀，灌装，得所述他克莫司缓释制剂。5.如权利要求4所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述他克莫司原料的制备方法包括如下步骤：步骤S1，将他克莫司发酵液分离所得的菌丝体加入短链醇溶剂浸泡，得醇浸泡液；向所述醇浸泡液中加入无机盐溶液，继续浸泡，固液分离，得盐浸泡液；步骤S2，将所述盐浸泡液用切割分子量为200Da
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300Da的纳滤浓缩器进行浓缩至效价10万μg/mL
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15万μg/mL，得纳滤液；步骤S3，向所述纳滤液中加入十二烷基苯磺酸钠，混合均匀，加入纯化水，结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司粗粉；步骤S4，将所述他克莫司粗粉用极性溶剂溶解后，加入纯化水，混合均匀，加入动态轴向压缩柱中，以极性溶剂和纯化水的混合溶液为层析液进行洗脱，收集目标组分，得层洗液；其中，所述动态轴向压缩柱的填料为UniSil C8 UItra Plus，所述极性溶剂为乙醇、甲醇或乙腈中至少一种；步骤S5，将所述层析液浓缩至无极性溶剂，得浓缩液；向所述浓缩液中加入乙酸酯类溶剂进行萃取，将萃取液浓缩至干，加入乙醇溶液溶解，降温结晶，固液分离，洗涤，干燥，得他克莫司原料。6.如权利要求5所述的他克莫司缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述短链醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中至少一种；和/或步骤S1中，所述无机盐溶液为质量浓度20％
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25％的硫酸铝溶液、黄血盐溶液或硫酸锌溶液中至少一种；和/或步骤S...

【专利技术属性】
技术研发人员：董珊红，赵辉，李彦朴，田鑫，裴艳梅，栗婷婷，梁冉，李军良，张娴，张慧明，赵红星，沈芳，韩玉翠，
申请(专利权)人：华北制药华胜有限公司，
类型：发明
国别省市：