一种那他霉素滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种那他霉素滴眼液及其制备方法，按重量份计，所述那他霉素滴眼液包括以下组分：那他霉素500份、黄原胶10

【技术实现步骤摘要】
一种那他霉素滴眼液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及那他霉素制备
，具体地说是涉及一种那他霉素滴眼液及其制备方法。

技术介绍

[0002]由于激素、抗生素的广泛滥用，角膜接触镜使用增多，真菌性角膜炎或角膜真菌病的发病率逐年上升，近年来，真菌性角膜炎的发病率在我国明显升高。真菌是一种条件致病菌，在我国，外伤仍然是真菌性角膜炎的首位致病因素，植物性外伤导致发病失明的病例数逐年增加。在发病上，南方多于北方，夏秋农忙季节多于其他时间。在年龄与职业上，多见于青壮年、老年及农民。治疗方面，目前尚无十分满意的广谱抗真菌药，常用的有两性霉素B混悬液、那他霉素混悬液点眼治疗。对长期不愈或有角膜穿孔危险时可行结膜瓣遮盖术或治疗性角膜移植术。
[0003]那他霉素是一种多吸(烃)大环内酯类抗真菌抗生素，为白色至乳白色几乎无臭无味的结晶粉末。分子式为C
33
H
47
NO
13
，相对分子量为665.73，化学结构式如下所示。
[0004][0005]那他霉素是那塔尔链霉菌(Streptomyces natalenis)、恰塔努链霉菌(Streptomyces chattanoogensis)或褐黄孢链霉菌(Streptomyces gilvosPoreus)等微生物的次生代谢产物，从发酵液中提取纯化后获取。其作用机制是通过药物分子与真菌细胞膜的固固醇部分结合，形成多烯固醇复合物，改变细胞膜的渗透性，使真菌细胞内的基本细胞成分流出，而致细菌死亡。由于那他霉素中含有四个相连的双键，决定了那他霉素几乎不溶于水、微溶于甲醇，溶于冰醋酸。那他霉素滴眼液可改善患者眼部状况，对于治疗真菌性角膜炎、角膜溃疡、结膜炎等有良好的效果。目前国内仅有包括我公司在内2家企业上市那他霉素滴眼液。
[0006]目前那他霉素滴眼液具有以下不足：
[0007]1)用于那他霉素分离的工艺为溶媒提取结晶和物理分离。这些提取过程中使用的溶剂量大、损耗大，成本高，很难实现规模化生产。
[0008]2)那他霉素溶解性差，不利于药物在眼睛中的释放。现有工艺的空白料液配制后，经过湿热灭菌黏度大幅度下降，导致那他霉素原料不能稳定的分散在空白料液中，会出现沉降体积低的问题。
[0009]3)现有工艺成品中有关物质较高，杂质不合格。
[0010]4)湿热灭菌工艺操作复杂，影响因素多，工序长，产品稳定性不好。
[0011]上述种种原因导致那他霉素滴眼液稳定性不好，工艺复杂，无法大批量生产，临床易出现不良反应等等一系列的问题，严重影响了该品种的生产和使用，必须加以研究解决。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的是提供一种那他霉素滴眼液及其制备方法，以解决现有产品杂质多、颜色深、沉降比低和稳定性较差，临床使用过程中对眼睛刺激大、过敏发生率高等问题。
[0013]本专利技术技术方案为：一种那他霉素滴眼液，按重量份计，所述那他霉素滴眼液包括以下组分：
[0014]那他霉素500份、黄原胶10
‑
20份、氯化钠60
‑
70份、多元醇类化合物10
‑
20份、羟苯乙酯2
‑
4份、注射用水8000
‑
12000份。
[0015]所述多元醇类化合物为丙二醇、山梨醇和甘露醇中的至少一种。
[0016]所述那他霉素滴眼液还包括pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
[0017]上述那他霉素滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
[0018](a)在甲醇
‑
水溶液中加入那他霉素原粉，搅拌均匀后用碱性pH调节剂调节pH至11.0～14.0，待那他霉素原粉完全溶解后加入活性炭进行脱色；
[0019](b)将脱色液转移至结晶罐中，用酸性pH调节剂调节pH至5.0～8.0，然后养晶6～20h；
[0020](c)结晶液经过滤、干燥后，得到那他霉素精粉；
[0021](d)预先称取原料，将羟苯乙酯、氯化钠、多元醇类化合物和注射用水依次加入到配料罐中，经溶解、过滤后加入黄原胶，使用pH调节剂调节pH至6.0～6.5，然后除菌过滤，得到空白溶液；
[0022](e)将空白溶液与那他霉素精粉混合，搅拌乳化，即得到那他霉素滴眼液。
[0023]步骤(a)中，按照10000～50000u/mL的溶解液效价将那他霉素原粉进行溶解。
[0024]步骤(a)中，碱性pH调节剂为1～5mol/L氢氧化钠溶液，甲醇
‑
水溶液中含水量为0～40％。
[0025]步骤(b)中，酸性pH调节剂为1～5mol/L盐酸溶液。
[0026]步骤(c)中，干燥条件为：干燥温度30～50℃，真空度优于0.07MPa，干燥时间30～60h。
[0027]本专利技术改善了原有产品颜色、pH值、静态黏度变化明显、含量的降解和有关物质效期内升高、沉降体积比下降的问题。依据本专利技术制备的那他霉素滴眼剂具有以下优点：
[0028]1)处方、配料方式、灭菌方式的改善，使产品的静态黏度为45
‑
75Pa
·
S，无粘着性的感觉，润湿性较好，患者使用度高。
[0029]2)颜色浅、含量高、杂质低、沉降体积比下降慢，长期和加速后颜色、pH、含量、杂质变化、沉降体积比较小，稳定性好，提高了临床疗效和用药安全。
[0030]3)改变空白溶液的灭菌工艺，由蒸汽灭菌法修改为无菌过滤法，避免高温对产品稳定性的影响。
[0031]4)黄原胶溶胶分子能形成超结合带状的螺旋共聚体，构成脆弱的类似胶的网状结
构具有很强的乳化稳定作用和高悬浮能力，应用黄原胶乳化后的那他霉素滴眼液，能够延长那他霉素的释放时间、减少用药次数，从而简单直接的控制真菌性角膜炎，解决高频用药导致的依从性差的问题。
[0032]5)本专利技术工艺简单，降低了生产成本，更有利于工业化生产。对那他霉素滴眼剂的生产及临床应用具有较重要的理论意义和应用价值。
具体实施方式
[0033]下面结合实施例对本专利技术做进一步的阐述，在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用原料或试剂除另有说明外均为市售品，可通过商业渠道购得。
[0034]对比例1
[0035]1.那他霉素溶解
[0036]首先将那他霉素按照20000u/ml的溶解液效价，加入含水20％的甲醇溶液搅拌溶解，搅拌均匀后用3mol/L氢氧化钠溶液调pH至10，使那他霉素完全溶解，溶解后加入活性炭脱色。
[0037]2.一次结晶
[0038]脱色液在结晶罐内用3mol/L盐酸调节pH至4，养晶5h。
[0039]3.过滤、干燥
[0040]结晶液过滤后得到湿精粉，湿精粉经干燥后得到成品。干燥条件控制如下：干燥温度25℃，真空度优于0.07MPa，干本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种那他霉素滴眼液，其特征在于，按重量份计，所述那他霉素滴眼液包括以下组分：那他霉素500份、黄原胶10
‑
20份、氯化钠60
‑
70份、多元醇类化合物10
‑
20份、羟苯乙酯2
‑
4份、注射用水8000
‑
12000份。2.根据权利要求1所述的那他霉素滴眼液，其特征在于，所述多元醇类化合物为丙二醇、山梨醇和甘露醇中的至少一种。3.根据权利要求1所述的那他霉素滴眼液，其特征在于，所述那他霉素滴眼液还包括pH调节剂，所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。4.权利要求1
‑
3任一所述那他霉素滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）在甲醇
‑
水溶液中加入那他霉素原粉，搅拌均匀后用碱性pH调节剂调节pH至11.0~14.0，待那他霉素原粉完全溶解后加入活性炭进行脱色；（b）将脱色液转移至结...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗晓革，高卫红，郭冠含，吴树红，刘英华，韩志伟，梁凤林，李彦朴，马永水，胡晓娟，朵智玲，何蓓蓓，谷旭林，赵辉，孙丙林，赵建强，鞠加学，何辉，寇文雪，李志浩，
申请(专利权)人：华北制药华胜有限公司，
类型：发明
国别省市：