一种靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体及其制备方法和应用法，属于生物医药技术领域。本发明专利技术利用PROTAC技术制备了一种基于CRBN和VHL开发了一种新的共价不可逆和共价可逆的GPX4蛋白靶向降解的嵌合体。本发明专利技术蛋白靶向降解嵌合体能够结合GPX4蛋白并诱导有效降解，可以有效下调GPX4蛋白的水平，引起铁死亡，对肿瘤靶向治疗具有重要的意义。对肿瘤靶向治疗具有重要的意义。对肿瘤靶向治疗具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一类具有GPX4降解活性的PROTAC嵌合体及其制备方法以及其在抗肿瘤及神经退行性疾病方面中的应用。

技术介绍

[0002]与凋亡、坏死、焦亡不同，铁死亡的特别之处在于铁依赖性脂质活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)自由基的积累为特征的程序性细胞死亡方式。大量研究发现，谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4，GPX4)可以作为判断细胞铁死亡的指标之一。GPX4催化活性中心为硒代半胱氨酸，以GSH作为辅因子，GPX4能够将细胞内的脂质氢过氧化物还原成为无毒性的脂醇类化合物，同时也能催化过氧化氢等其他有机过氧化物的还原，因而具有保护细胞免受氧化应激、抑制铁死亡发生的作用。因此，抑制GPX4的活性，会影响GPX4清除脂质过氧化物的能力，最终导致细胞铁死亡的发生。此外，抑制GPX4的功能会触发细胞持续性的铁死亡和阻止肿瘤复发，因此是解决耐药的策略之一。
[0003]目前对于G本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，该靶向降解GPX4的嵌合体或其药理或生理上可接受的盐的通式子为式I或式II所示：所述式I或式II中，R的取代基为R1或R2所示结构中的任意一种：所述式I或式II中，Linker为连接基团，表示
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
哌嗪基或
‑
1,2,3
‑
三氮唑基，所述
‑
亚烷基或
‑
烷氧基或
‑
哌嗪基或
‑
1,2,3
‑
三氮唑基选自以下基团中任一个或任意一个以上的组合，其中m和n均表示1至20的自然数:
‑
(CH2)
n
‑
C(O)NH(CH2CH2O)
m
‑
或
‑
(CH2CH2O)
n
‑
C(O)NH(CH2CH2O)
m
‑
或所述式I或式II中，E3连接酶配体是指结合E3连接酶的配体分子，E3连接酶包括VHL和CRBN两种，其配体分子包括如下结构：。2.根据权利要求1所述的靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述靶向降解GPX4的PROTAC嵌合体为以下化合物GD
‑
C
‑
1～GD

【专利技术属性】
技术研发人员：覃江江，董金云，程向东，蔡茂华，
申请(专利权)人：中国科学院基础医学与肿瘤研究所筹，
类型：发明
国别省市：