奥布替尼化合物的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥布替尼化合物的晶型，所述晶型为晶型DCII；本发明专利技术还公开了一种制备所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物I的固体置于醇类与水的混合溶剂或酰胺类与水的混合溶剂中，放置在一定温度下搅拌，分离、干燥，得到化合物的晶型DCII；本发明专利技术所述晶型在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势。用度等方面具有优势。用度等方面具有优势。

【技术实现步骤摘要】
奥布替尼化合物的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种化合物的晶型及其制备方法，具体涉及奥布替尼化合物的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]BTK是一种非受体酪氨酸激酶，作为B细胞抗原受体(BCR)信号通路的关键组成部分，BTK在B细胞的激活、增殖、生存和分化中扮演着重要的角色。研究发现，许多B细胞疾病的发生与B细胞的异常激活相关。例如，在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，而这往往意味着BTK的激活。奥布替尼是“具有明显治疗优势”的BTK抑制剂，它的靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100％，副作用较小。
[0003]2020年12月25日，诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼(orelabrutinib)正式获得中国国家药监局(NMPA)批准上市，用于(1)既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；(2)既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。奥布替尼的获批上市，为淋巴瘤患者带来了新的选择和希望。
[0004]奥布替尼化合物的化学名称为6
‑
[1
‑
(1
‑
氧代
‑2‑
丙烯
‑1‑
基)
‑4‑
哌啶基]‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑3‑
吡啶甲酰胺(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：
[0005][0006]晶型是化合物固体分子在微观三维结构中长程有序排列而形成晶格的固体形态。药物多晶型现象是指固体药物分子存在两种或两种以上的不同晶型的现象。因为不同的晶型其理化性质不同，固态药物分子的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是对于难溶性固体药物而言，晶型对生物利用度的影响会更大。因此，药物晶型是固态药物研究及开发过程中的重要一环，也是药物质量控制的重要内容。
[0007]原研专利WO2020057549A1中报道了无水晶型A，B，E，F，水合物晶型D，以及溶剂合物C。根据该专利文本中描述，无水A，B，E，F以及水合物晶型D均具有溶解度低，存在药效差及生物利用度不高的缺点，溶剂合物因含有有机溶剂，毒副作用较大，不可做为药用晶型。
[0008]综上所述，本领域急需一种具有良好溶解度和稳定性的奥布替尼新晶型，以满足药物的生物利用度、适合产业化开发及各方面综合性能均满足药用开发的新晶型。

技术实现思路

[0009]本专利技术的主要目的在于解决上述现有技术的不足，提供一种奥布替尼化合物(化合物I)的晶型及其制备方法。所述奥布替尼化合物的晶型在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。
[0010]为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0011]一种奥布替尼化合物的晶型，为晶型DCII(以下称为晶型DCII)。
[0012]使用Cu
‑
Ka辐射，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为15.0
°±
0.2
°
、14.1
°±
0.2
°
或/和20.1
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0013]进一步的，使用Cu
‑
Ka辐射，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
或/和18.6
°±
0.2
°
处有特征峰；优选地，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
和18.6
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]进一步的，使用Cu
‑
Ka辐射,所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
或/和15.4
°±
0.2
°
处有特征峰；优选地，所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
和15.4
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0015]进一步的，使用Cu
‑
Ka辐射,所述晶型DCII的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3
°±
0.2
°
、14.1
°±
0.2
°
、15.0
°±
0.2
°
、15.4
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、20.1
°±
0.2
°
、21.2
°±
0.2
°
或/和23.6
°±
0.2
°
处有特征峰。
[0016]非限制性的，晶型DCII的X
‑
射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0017]非限制性的，晶型DCII的DSC图基本如图2所示。
[0018]本专利技术还提供了一种制备所述奥布替尼化合物的晶型的方法，包括以下步骤：
[0019]将化合物I的固体置于醇类与水的混合溶剂或酰胺类与水的混合溶剂中，将所得的悬浮液放置在一定温度下搅拌，分离、干燥，得到化合物I的晶型DCII。
[0020]进一步的，所述醇类优选甲醇；所述酰胺类优选二甲基乙酰胺；所述温度优选0～50℃，更优选5～30℃。
[0021]本专利技术提供的晶型DCII具有如下有益效果：
[0022]1.与现有技术相比，本专利技术晶型DCII在水中具有更优的稳定性。
[0023]与现有技术相比，原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中不稳定，搅拌过夜后会转晶为本专利技术晶型DCII，且本专利技术晶型DCII在水中搅拌过夜晶型保持不变，仍为晶型DCII，由此说明原研专利WO2020057549A1中报道的无水晶型A在水中有转晶为本专利技术晶型DCII的风险，而本专利技术晶型DCII在水中具有更优的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥布替尼化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为15.0
°±
0.2
°
、14.1
°±
0.2
°
或/和20.1
°±
0.2
°
处有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
或/和18.6
°±
0.2
°
处有特征峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为21.2
°±
0.2
°
、23.6
°±
0.2
°
或/和15.4
°±
0.2
°
处有特征峰。4.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述晶型的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.3
°±
0.2
°
、14.1
°±
0.2
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、15.0
°±
0.2
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、15.4
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，郑子圣，杨朝惠，肖慧，
申请(专利权)人：都创重庆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：