一种基于微通道技术快速制备3-氯吡啶-2-甲酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种基于微通道技术快速制备3

【技术实现步骤摘要】
一种基于微通道技术快速制备3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的方法


[0001]本专利技术属于3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道技术快速制3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的方法。

技术介绍

[0002]3‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸，CAS:57266
‑
69
‑
0，作为作为吡啶类衍生物，是一种重要的有机中间体，在分子医药、农药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有极高的附加价值。传统3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的制备工艺，一般以釜式反应为基础进行合成。而釜式反应在工艺放大的过程中，多数会由于滴加时间过长、搅拌不均等实际操作问题，导致物料停留时间分布不均、热量移除不及时等情况，从而产生一系列副反应，出现明显的放大效应，影响产品质量和收率。
[0003]专利技术专利CN105218437A中，以3
‑
氯
‑2‑
氰基吡啶为底物，用氢氧化钠将氰基水解，在95℃下反应3h，再逐步降温调节PH得3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸，该方法原料3
‑
氯
‑2‑
氰基吡啶成本较高，且反应需长时间高温回流，比较适用于克级的小试研发，若进一步放大至公斤级生产，危险系数飙升的同时，极有可能出现放大效应，影响产品质量和生产进度。
[0004]Nadeem Iqbal等人在[Journal of Medicinal Chemistry,1998,vol.41,#11,p.1827
‑
1837]中，采用高锰酸钾氧化3
‑
氯
‑2‑
甲基吡啶的合成路线，高温回流20h将原料氧化成3
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氯吡啶
‑2‑
甲酸盐，滤去高锰酸钾的还原产物MnO2，经盐酸酸化等后处理得到收率为45％的3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸产物。该路线与前述氰基水解路线类似，需长时间高温回流，放大危险性较高。此外，原料价格比产物高近十倍，且收率不高，仅适用于实验室研发，没有工业放大的可行性。
[0005]Jalal Lazaar团队则在[Tetrahedron,2002,vol.58,#33,p.6723
‑
6728]中以2
‑
吡啶甲酸为底物，在低温下用丁基锂和2,2,6,6
‑
四甲基哌啶锂(LTMP)将3号位氢金属化形成活性中间体，用六氯乙烷氯化得到3
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氯吡啶
‑2‑
甲酸锂；再使用离子交换树脂使羧酸盐质子化，两步综合收率38％。该路线基于釜式反应器，涉及多种有机金属试剂和高毒的六氯乙烷，危险系数高；将羧酸盐质子化过程使用的离子交换树脂成本较高，不适于工业化放大生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于，针对现有2,6
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二氯吡啶
‑3‑
羧酸合成中存在的安全性、技术性等诸多不足之处，本专利技术选择传统的合成路径：以成本低廉的3
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氯吡啶为底物，通过有机金属试剂将2号位氢金属化后，以气体CO2直接插羰，合成产物。将该传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数；使CO2直接在微通道中高效地参与反应，减少了有机试剂使用的种类和数量，降低了三废的产出，使反应工艺更安全高效、成本低廉、条件温和，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。本专利技术提供的一种利用微通道技术快速制备3
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氯吡啶
‑
2
‑
甲酸的方法，可以迅速、高效、安全地合成3
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氯吡啶
‑2‑
甲酸。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种基于微通道技术快速制备3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的方法，该制备方法包括M
‑
H交换和亲核插羰两步反应，包括以下具体步骤：
[0009](1)M
‑
H交换反应：
[0010]将3
‑
氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3
‑
氯吡啶
‑2‑
M活性中间体；
[0011](2)亲核插羰反应：
[0012]M
‑
H交换反应中得到的3
‑
氯吡啶
‑2‑
M活性中间体通入第二微通道反应器中，与一定当量比例的CO2气体混合，在一定温度下反应一定时间生成羧酸盐，产物经酸化后得到产品3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸。
[0013]反应路线如下：
[0014][0015]进一步的，步骤(1)所述3
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氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。
[0016]进一步的，步骤(1)所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、2,2,6,6
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四甲基哌啶氯化镁氯化锂、二异丙基氨基锂(LDA)、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、异丙基氯化镁
‑
氯化锂和异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氯化镁氯化锂；有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
[0017]进一步的，步骤(1)中所述3
‑
氯吡啶与有机金属试剂的摩尔比例为1:1～2.5；步骤(1)中所述第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8毫米。
[0018]作为优选，步骤(1)中所述3
‑
氯吡啶与有机金属试剂的摩尔比例为1:1～2.0；步骤(1)中所述第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～3毫米。
[0019]进一步的，步骤(1)中M
‑
H交换的反应温度为
‑
80℃～40℃，反应停留时间为0.5min～20min。
[0020]作为优选，步骤(1)中M
‑
H交换的反应温度为0℃～30℃，反应停留时间为1min～15min。
[0021]进一步的，步骤(2)中所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
[0022]作为优选，步骤(2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于微通道技术快速制备3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)M
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H交换反应：将3
‑
氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液泵入第一微通道反应器中，反应生成3
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氯吡啶
‑2‑
M活性中间体；所述3
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氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氯化镁氯化锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、异丙基氯化镁
‑
氯化锂和异丙基氯化镁中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种；(2)亲核插羰反应：将M
‑
H交换反应中得到的3
‑
氯吡啶
‑2‑
M活性中间体通入第二微通道反应器中，与CO2气体混合，反应生成羧酸盐，产物经酸化后得到产品3
‑
氯吡啶
‑2‑
甲酸；酸化羧酸盐所用酸为盐酸、氢溴酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、硝酸和硫酸中的至少一种。2.根据权利要求1所述的一种基于微通道技术快速制备3
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氯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，张鹏，郑子圣，张宇超，张奇，胡相龙，
申请(专利权)人：都创重庆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：