一种基于微通道连续流技术快速制备3-溴-2,4-二氟苯甲酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种基于微通道连续流技术快速制备3

【技术实现步骤摘要】
一种基于微通道连续流技术快速制备3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体有机合成领域，涉及一种3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的合成方法，具体的说是涉及一种利用微通道连续流技术快速制备3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的方法。

技术介绍

[0002]3‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸，CAS号651026
‑
98
‑
1作为苯甲酸类衍生物，作为一种重要的有机中间体，在分子医药、农药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用和极高的附加价值。
[0003]专利技术专利CN104119332A以2,6
‑
二氟溴苯为底物，
‑
78℃下以二异丙基氨基锂(LDA) 与底物进行Li
‑
H交换，再将反应液直接倒入过量的干冰中进行亲核插羧，经酸化及后处理后得到收率为85.5％的3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸。针对此专利技术专利提供的合成方法，我司团队重复该路线的实验也未获成功，反应液中主要获得3
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸，未检测出产物3
‑
溴
‑
2,4/>‑
二氟苯甲酸：
[0004][0005]我们认为发生此变化的可能机理：在LDA与3号位H进行Li
‑
H交换后的活性中间体不稳定，由于2,6号位F的强吸电子效应，1号位的Br容易离去，进而形成1,3
‑
Br转移现象(见下式)，进行亲核插羧后的反应也以3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的异构体：3
‑
溴
‑
2,6
‑
二氟苯甲酸为主。
[0006][0007]基于以上实验结果及机理分析，我们认为该工艺并不可行。此外，从工艺的角度，该合成路线基于釜式反应，且涉及有机金属试剂的参与，危险系数较高；放大过程会有明显的放大效应；以干冰做羧源，在将活性中间体转移至干冰内的过程中，难以保证干冰的无水状态等问题，故放大生产的可行性不高。
[0008]Manfred Schlosser等人在[European Journal of Organic Chemistry,2003,#23, p.4618
‑
4624]中也发现了上述卤素迁移问题，用LDA处理的2
‑
溴
‑
1,3
‑
二氟苯，中和该活性中间体后，得到比例为2:3的2
‑
溴
‑
1,3
‑
二氟苯和1
‑
溴
‑
2,4二氟苯。故Manfred
Schlosser团队采用了另一路线合成3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸(见下式)：以1,3
‑
二氟苯为底物，先以三乙基硅基保护1,3
‑
二氟苯中的2号位点，合成(2,6
‑
二氟苯基)三乙基硅烷；仲丁基锂作用于(2,6
‑
二氟苯基)三乙基硅烷3号位H后，以干冰插羧，合成2,4
‑
二氟
‑3‑ꢀ
(三乙基硅基)苯甲酸；用溴素将2,4
‑
二氟
‑3‑
(三乙基硅基)
‑
苯甲酸的3号位直接卤化，合成目标产物3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸。
[0009][0010]上述工艺路线较长，以釜式反应为基础，并且涉及有机金属试剂和剧毒的溴素，危险系数极高。此外有机金属试剂反应的共性就是大量滴加情况下，一则，滴加时间过长，反应釜内物料停留时间长短不一，容易产生各种副反应，影响产品纯度和收率；二则，大量滴加情况下，搅拌不均容易局部大量放热，轻则物料变质损坏，重则导致喷料。因此该工艺仅适于实验室小试研发，一旦放大至公斤级生产，危险系数骤增的同时，工艺重复性也会因放大效应难以保障，进而生产效率和产品质量。
[0011]微通道连续流技术，因其具有比传统反应器高几个数量级的比表面积和质热传递系数；连续化运行下较小的持液体积；微乎其微的放大效应，使得该技术在可以完美解决有机金属反应、硝化反应、重氮化等危险反应的众多痛点问题，故近些年在生物医药、精细化工等领域极为迅速的发展。
[0012]针对现有3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本专利技术将新开辟的合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数，使反应过程更安全高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制反应的放大效应，实现工业化放大生产。

技术实现思路

[0013]本专利技术为了克服现有技术存在的不足，提供一种利用微通道连续流技术快速制备3
‑
溴
ꢀ‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的方法，从而可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。
[0014]本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术公开了一种基于微通道连续流技术快速制备3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的方法，该方法包括M
‑
X交换和亲核取代两步反应，具体步骤如下：
[0015](1)M
‑
X交换反应：
[0016]将2,4
‑
二氟
‑
苯甲酸溶液和有机金属试剂溶液按一定摩尔当量比例泵入第一微通道反应器，在一定温度下反应一定时间进行M
‑
X交换，生成2,4
‑
二氟
‑
苯甲酸基锂中间体；
[0017](2)亲核取代反应：
[0018]M
‑
X交换反应中得到的活性中间体通入第二微通道反应器，同时将溴源试剂溶液按一定摩尔当量比例泵入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸，一定摩尔当量比例的稀盐酸泵入淬灭釜中，与反应液混合淬灭，生成稳定的3
‑
溴
ꢀ‑
2,4
‑
二氟苯甲酸产品；
[0019]反应路线如下：
[0020][0021]进一步的，步骤(1)所述2,4
‑
二氟
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于微通道连续流技术快速制备3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的方法，包括以下具体步骤：(1)M
‑
X交换反应：将2,4
‑
二氟
‑
苯甲酸溶液和有机金属试剂溶液泵入第一微通道反应器，在一定温度下反应一定时间进行M
‑
X交换，生成2,4
‑
二氟
‑
苯甲酸基锂中间体；所述2,4
‑
二氟
‑
苯甲酸溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、正己烷、环己烷、正庚烷和卤代烷烃中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、异丙基氯化镁
‑
氯化锂和异丙基氯化镁中的至少一种；所述有机金属试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃和2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种；(2)亲核取代反应：M
‑
X交换反应中得到的活性中间体通入第二微通道反应器，同时将溴源试剂溶液泵入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸，将稀盐酸泵入淬灭釜中，与反应液混合淬灭，生成稳定的3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸产品；所述溴源试剂溶液中溴源试剂为1,2
‑
二溴四氟乙烷和/或溴素；所述溴源试剂溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、六甲基磷酰三胺、正己烷、环己烷、正庚烷和卤代烷烃中的至少一种。2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3
‑
溴
‑
2,4
‑
二氟苯甲酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述4
‑
二氟
‑
苯甲酸与所述有机金属试剂的摩尔当量比例为1:2～3。3.根据权利要求1或2所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，张鹏，郑子圣，张宇超，张奇，张勇，张黎波，
申请(专利权)人：都创重庆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：