一种用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒及其制备方法，包含氯硝柳胺和赋形剂，通过超声波处理法和高压均质法获得稳定的前驱液，结合喷雾冷冻干燥技术制备可吸入组合物微粒。所述组合物微粒具有载药量大于50%，质量中值空气动力学尺寸小于5μm，发射分数大于90%，微细粒子分数大于40%的特点，每吸入10 mg该组合物微粒，其中大于2 mg的氯硝柳胺能进入深肺。深肺。深肺。

【技术实现步骤摘要】
一种用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物粉体制剂领域，涉及以氯硝柳胺作为活性药物成分的组合物颗粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]氯硝柳胺是一种水杨酰胺类衍生物，于20世纪50年代开发，最初被用作杀鳗剂和灭螺剂，后其药用价值被发掘，已有公开报道其在抗炎、抗癌和抗病毒等领域的应用。尤其在近期的研究发现氯硝柳胺在抑制新冠病毒方面有着可观的潜力，然而氯硝柳胺通过口服给药的生物利用度极低，一项公开的动物实验表明，通过口服的方式对大鼠给药，其全身生物利用度仅为5.51%（PLoS ONE, 13(6), e0198389），因此需要大量给药，易造成极大的毒副作用，不利于实际临床应用，需要改变其给药途径。同时，由于新冠病毒主要集中在人体的呼吸系统，因此通过经口吸入的给药方式直接向呼吸系统递送氯硝柳胺可提高病灶部位的药物浓度，提高肺部生物利用度，并利用肺泡丰富的毛细血管组织快速吸收药物进入全身循环，提高全身生物利用度，可避免过量给药造成严重的毒副作用。一项最新的临床研究表明通过经肺吸入6 mg的氯硝柳胺可以实现对新冠病毒感染患者的有效治疗（NCT04576312）。吸入制剂常见液体（雾化吸入溶液，吸入气雾剂）和粉体（吸入粉雾剂）剂型，但氯硝柳胺在溶液状态下容易发生结构降解而丧失药效，储存条件较为苛刻，运输成本高，因此氯硝柳胺的液体剂型难以应用。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一种用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒及其制备方法，所述组合物包含氯硝柳胺和赋形剂，所述制备方法包括超声波处理法、高压均质法和喷雾冷冻干燥法等三个单元操作，其中用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒载药量大于50%，质量中值空气动力学尺寸小于5 μm，发射分数大于90%，微细粒子分数大于40%，可通过经口吸入途径给药。
[0004]本专利技术采用如下技术方案：一种用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒及其制备方法，将氯硝柳胺组合物分散处理后进行喷雾冷冻干燥，得到用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒；所述氯硝柳胺组合物包括氯硝柳胺和赋形剂，所得产品为含氯硝柳胺和赋形剂的可吸入微粒。
[0005]本专利技术中，用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒通过超声波处理法、高压均质法和喷雾冷冻干燥法等三个单元操作制备得到，包含大于50%质量分数的氯硝柳胺，具有2
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5 μm的质量中值空气动力学尺寸，具有球型和/或类球型的宏观形貌，具有小于5%的含水量，具有小于0.05 g/cm3的堆积密度，具有小于10 mJ的基本流动能，具有大于90%的发射分数，具有大于40%的微细粒子分数。每吸入10 mg所述组合物微粒，具有至少大于2 mg的氯硝柳胺能进入深肺，即每10 mg的可吸入微粒中空气动力学尺寸小于5 μm的药物绝对量大于2 mg。
[0006]本专利技术中，赋形剂为聚山梨醇酯、磷脂和氨基酸；其中，聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯
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20、聚山梨醇酯
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60、聚山梨醇酯
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80，磷脂包括氢化大豆磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二
棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，氨基酸包括甘氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；优选的，赋形剂为聚山梨醇酯
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80、二硬脂酰磷脂酰胆碱和亮氨酸的组合物。
[0007]本专利技术中，氯硝柳胺和聚山梨醇酯的质量比例为（10～40）∶1，优选20∶1；氯硝柳胺和磷脂的质量比例为（5～20）∶1，优选10∶1；氯硝柳胺和氨基酸的质量比例为（2～15）∶1，优选10∶1。
[0008]本专利技术中，分散处理为超声波处理与高压均质处理，其中超声波处理的功率为300～600 W，频率为19～26 kHz，温度为50～65℃，时间为5～30 min。高压均质的压力为400～800 bar，时间为5～30 min。
[0009]本专利技术中，通过上述超声波处理与高压均质处理制备得到可用于后续喷雾冷冻干燥的氯硝柳胺纳米晶前驱液，具有水力学中值尺寸小于200 nm的特点，其中固形物含量为1～6 w/w%，优选4 w/w%。
[0010]本专利技术中，将超声波处理与高压均质处理获得的氯硝柳胺纳米晶前驱液进行喷雾冷冻干燥。使用的冷冻温度为
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60～
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90℃ ，优选
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80℃；升华干燥温度为
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40～
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10℃，时间为20～40 小时，优选36小时，解析干燥温度为10～30℃，时间为10～30 小时，优选24小时。
[0011]本专利技术中，喷雾冷冻干燥工艺可制备多孔、低密度、流动性优的脆性球形或类球形颗粒，所得颗粒具有更佳的可吸入性能；干粉形式可提高氯硝柳胺的储存稳定性，降低运输成本，同时吸入粉雾剂具有更佳的患者依从性、给药剂量均一性和便携性，故将氯硝柳胺包载于功能性辅料载体基质中制备成可吸入颗粒的形式更有利于其实际应用。
[0012]作为常识，喷雾冷冻干燥工艺通常需要将药物活性成分和功能性辅料配备成前驱液进行雾化、冷冻和进一步干燥，但氯硝柳胺在常规的水和/或有机溶剂中溶解度极低，不利于提高颗粒的载药量。本专利技术将氯硝柳胺制备成稳定的纳米晶悬浮液形式，以提高氯硝柳胺在前驱液中的含量，使得最终干燥颗粒具有更高的载药量，以提高单次给药的有效药物成分的实际递送量，显著减少在应用过程中患者的吸入次数及辅料吸入量。此外，利用喷雾冷冻干燥工艺将氯硝柳胺初级纳米晶粒子包载于含有功能性赋形剂的多孔微粒中，可避免由于纳米晶团聚造成的微粒结构不可控问题，使其具有更优的气溶胶性能；同时，多孔微粒能够被肺部表面粘液快速侵蚀，释放出的氯硝柳胺纳米晶颗粒又可避免被巨噬细胞吞噬，将进一步提高其生物利用度。
附图说明
[0013]图1为经过超声波处理后的氯硝柳胺晶体形貌图；图2为经过高压均质处理后的氯硝柳胺晶体形貌图；图3为经过超声波处理和高压均质处理后的氯硝柳胺晶体粒度分布图，原材料为直接投入水中测得，配方1、2和3中虚线表示经过超声波处理后的粒径分布情况，实线表示经过高压均质后的粒径分布情况；图4为氯硝柳胺可吸入微粒宏观形貌图；图5为大鼠吸入给药氯硝柳胺组合物微粒后血浆的药时曲线图。
具体实施方式
[0014]本专利技术涉及以氯硝柳胺作为活性药物成分，以聚山梨醇酯和/或磷脂和/或氨基酸
等作为赋性剂的组合物颗粒及其制备方法，属于药物粉体制剂领域。本专利技术所用原料为现有产品，具体制备操作以及测试方法为常规技术。
[0015]实施例一 氯硝柳胺纳米晶悬浮液的制备将上述的物料加入烧杯中，通过超声波处理法分散，设备功率为500 W，工作频率为26kHz，处理温度为60℃，时间为20 min；然后将所得的氯硝柳胺粗悬浮液通过高压均质机进行均质，均值压力为600 bar，时间为30 min，得到氯硝柳胺纳米晶悬浮液。
[0016]经过超声处理后的氯硝柳胺粗悬浮液和经过高压均质得到的氯硝柳胺纳米晶悬浮液的显微镜图片分别如图1和图2所示，粒度分布如图3和表2所示，可以看到超声处理后所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒的制备方法，其特征在于，将氯硝柳胺组合物分散处理后进行喷雾冷冻干燥，得到用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒；所述氯硝柳胺组合物包括氯硝柳胺和赋形剂。2.根据权利要求1所述用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒的制备方法，其特征在于，赋形剂为聚山梨醇酯、磷脂和氨基酸。3.根据权利要求2所述用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒的制备方法，其特征在于，聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯
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20、聚山梨醇酯
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60、聚山梨醇酯
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80，磷脂包括氢化大豆磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱，氨基酸包括甘氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。4.根据权利要求1所述用于吸入的氯硝柳胺组合物微粒的制备方法，其特征在于，氯硝柳胺和聚山梨醇酯的质量比例为（10～40）∶1；氯硝柳胺和磷脂的质量比例为（5～20）∶1；氯硝柳胺和氨基酸的质量比例为（2～15）∶1。5...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴铎，严珅，张盛宇，陆康炜，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：