用于吸入使用的粉末形式的药物组合物及试剂盒制造技术

本发明专利技术涉及用于吸入使用的粉末形式的药物组合物及试剂盒。所述组合物包含：第一粉末，其包括按第一粉末的重量计量为超过5％的布地奈德或其药学上可接受的盐、量为5～70％的亮氨酸、量为20～90％的乳糖；第二粉末，其包括按第二粉末的重量计量为超过1％的福莫特罗或其药学上可接受的盐、量为5～70％的亮氨酸、量为20～90％的乳糖；第三粉末，其包括第一乳糖与第二乳糖的混合物，第一乳糖的X50为35～75μm，第二乳糖的X50为1.5～10μm，第一乳糖和第二乳糖在混合物中的含量分别为85％～96和4％～15％。该组合物具有超过60％的细颗粒部分(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。

【技术实现步骤摘要】
用于吸入使用的粉末形式的药物组合物及试剂盒
[0001]本申请是申请日为2015年10月7日，申请号为201580066146.9，专利技术名称为“包含福莫特罗和布地奈德的药物组合物”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及干粉形式的药物的吸入制剂，该吸入制剂用于吸入施用并且适用于治疗呼吸道的阻塞性疾病，例如气喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。特别地，对于治疗气喘，这些制剂既适用于维持疗法，也可以根据需要。

技术介绍

[0003]使用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性剂施用至呼吸道、粘膜中、气管和支气管区域中。术语气雾剂描述由气体(通常是空气)携带至治疗作用部位的细颗粒组成的喷雾液体制剂。当治疗作用部位涉及到肺泡和小支气管时，药物必须以空气动力学直径小于5.0μm的液滴或颗粒形式分散。
[0004]当靶标是咽区域时，较大的颗粒更适合。
[0005]适用这些治疗的病症以支气管痉挛、依从性差、粘膜水肿、肺部感染等为代表。
[0006]目前，通过吸入装置达到深部的肺区域中的药物施用，所述吸入装置例如：
[0007]·
喷雾器，其中药物溶解或以悬液形式分散并且以雾化液滴的形式被携带至肺；
[0008]·
粉末吸入器，其能够将吸入器中存在的药物以干燥微粉化颗粒的形式递送；
[0009]·
加压吸入器，通过该加压吸入器药物再次以溶液或悬液液滴的形式由加压圆筒通过在空气中快速膨胀的惰性气体携带至深部的肺区域。
[0010]在所有这些情况下，在开发有效产品中都遇到了在某些情况下并且对于某些类型的患者如今仍然限制通过吸入施用药物的技术问题。
[0011]从临床观点来看，理想的吸入产品应允许患者使用不同的施用方法，因为所描述的吸入器一般适合于不同类型的患者和施用状况。一般地说，喷雾器疗法普遍地为老年或儿科患者所使用，而通过粉末或加压吸入器递送药物的疗法更适合于成年人或青少年。然而，目前仍然认为使用喷雾器是有效的，因为患者在静止状态下吸入药物并且无需用力吸入，而配制成吸入粉末的药物需要用力吸入。
[0012]相反，在加压吸入器的情况下，必须在使吸气与装置的运作协调时服用产品，以防止递送的颗粒对咽喉底部造成影响和无法达到深部的肺。
[0013]因此，从治疗观点来看，它有局限性，因为患者不能在不同情况下服用相同的药物，例如在家中、工作时、在旅行中和在紧急情况中。在所指出的不同情况下，患者可能被迫使用包含不同活性成分的不同药物和/或制剂。
[0014]吸入产品开发过程中遇到的制剂问题中最重要的问题涉及与大气物质相关的化学稳定性，所述大气物质导致吸入制剂快速降解，由此减少包含这种制剂的产品的贮存期限。
[0015]由于配制为用于吸入的药物必须分配到整个肺表面，包括肺泡区(深部的肺)，保
持其物理性质，因此该药物的稳定性特别重要。此外，事实是目前经批准用于吸入给药并因此对肺组织无毒的赋形剂的数量极为有限。
[0016]文献报道了因密度低而在空气中具有高分散性的干燥吸入粉末的实例。这些粉末通常被配制成具有高含量的磷脂类，特别是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
[0017]在专利申请US2005/0074498A1中描述了这种类型的粉末，该粉末涉及低密度颗粒、具有内部中空的形态，是通过使用由与发泡剂组合的磷脂类组成的表面活性剂喷雾干燥而得到的。所述中空结构被描述为由发泡剂与表面活性剂磷脂的精确组合而产生。该文献未描述不使用磷脂类而得到类似形态的实例。磷脂类作为表面活性剂的应用决定了得到的产品的主要特征，尤其是与大气物质相关的敏感性和稳定性，在这种情况下它们特别受湿度影响。此外，专利文献(US2001/0036481A1)表明了在一定湿度下的磷脂玻璃
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橡胶转变温度(Tg)值：对于DPPC，为41℃；对于二硬脂酰卵磷脂(DSPC)，为55℃；以及对于二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，为63℃，这三种磷脂与肺部给药最相容。
[0018]将所述转变温度(Tg)定义为导致脂质的物理状态从有序凝胶相到无序液晶相的改变所需的温度，在所述有序凝胶相中烃链是平躺并且紧密堆积的，而在所述无序液晶相中烃链是随机定向并且是流体。
[0019]这些Tg值均远低于无定形乳糖的特征性Tg值。
[0020]已知Tg越接近贮存制剂的环境的温度，所述转变就越容易。还已知在主要赋形剂是流体且疏松填充的系统中，成分的分子流动性极高，并由此具有导致不同化学反应和活性成分降解的倾向。
[0021]因此，使用磷脂类制备用于吸入给药的多孔颗粒的方案似乎未得到与产品的长期稳定性相关的合理科学评估的支持。
[0022]上述专利申请，除作为吸入粉末的施用外，还描述了这些颗粒在使用推进剂气体的吸入器装置中的施用。通过将颗粒分散于水或水溶液中使用常规的喷雾器进行这种给药是不可能的，既因为所述物质与水不相容，还因为其有漂浮于液体表面上或缓慢地溶于其中的倾向。
[0023]在所引述的专利申请中以基本上等效的方式使用“高多孔性”或“低密度”的概念。
[0024]特别地，使用术语“密度”不是指颗粒的绝对密度，因为使用氦比重计测量的该密度将根据以下等式鉴定构成粉末和颗粒的固体物质的密度：
[0025]ρ＝P/V(g/cc)
[0026]该术语“密度”而是指颗粒的表观密度(在一些文献中被其他人描述为“外壳密度”)，考虑到了其总体体积。
[0027]鉴于测量每种单个颗粒的这种总体体积的技术困难，所引述的专利申请用粉末的体积(并且随后是用密度)参数来表示总体体积和拍实体积，它们提供了对构成粉末的颗粒的密度的不太精确的表示。
[0028]专利申请CA2536319描述了通过喷雾干燥得到的药物组合物，其含水量低于1％。根据所表明的，这种极低的含水量是确保组合物的稳定性所必需的，因为制剂中含水量超过1％将导致药理学活性物质降解，造成组合物的功效丧失。为了降低含水量，组合物由大量甘露糖醇组成，然而，其大大损害了粉末的物理特征，增加了粒径并且降低了从所用吸入装置的接口管递送的粉末的剂量(即，吸入剂量)。
[0029]制备具有高分散性的吸入粉末的问题已经通过改造包含尽可能分散的药物的颗粒得以解决。
[0030]简言之，所用的技术是制备基本上细颗粒(几何平均直径小于4.0μm)的技术，所述细颗粒由以分子水平分散于适合的赋形剂基质内部的少量活性成分构成，通过喷雾干燥制备技术所述赋形剂基质能够确保形成低密度粗颗粒。
[0031]这种制剂方法需要使用高百分比的赋形剂，但能够使组合物中包含少量活性成分。
[0032]由于这一原因，尽管这些组合物解决了空气动力学性能问题，但是它们没有解决化学稳定性方面的显著问题。
[0033]相反，使用喷雾干燥技术制备其中活性成分百分比含量高的吸入粉末在化学稳定性方面必须被认为是有利的。在大部分情况下，考虑到呼吸疗法的最常用活性成分，活性成分的这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于吸入使用的粉末形式的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：a)第一粉末，其包括按所述第一粉末的重量计量为超过5％的布地奈德或其药学上可接受的盐、按所述第一粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按所述第一粉末的重量计量为20～90％的乳糖；b)第二粉末，其包括按所述第二粉末的重量计量为超过1％的福莫特罗或其药学上可接受的盐、按所述第二粉末的重量计量为5～70％的亮氨酸、按所述第二粉末的重量计量为20～90％的乳糖；c)第三粉末，其包括第一乳糖与第二乳糖的混合物，其中第一乳糖的X50为35～75μm，第二乳糖的X50为1.5～10μm，所述第一乳糖和第二乳糖在所述混合物中的含量分别为85％～96和4％～15％；其中，所述第一粉末和第二粉末的总量与第一乳糖和第二乳糖的混合物的重量比为1/5～1/100，并且所述组合物具有超过60％的细颗粒部分(FPF)和超过80％的递送部分(DF)。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一粉末和所述第二粉末包括按各粉末的重量计量为0.2～2％的表面活性剂。3.根据前述权利要求中的一项或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：洛蕾塔，
申请(专利权)人：萨宝公司，
类型：发明
国别省市：