用于治疗肌强直的沙芬酰胺制造技术

本发明专利技术涉及沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，用于治疗由病理性肌膜过度兴奋引起的疾病，和/或其中恢复正常肌膜兴奋性可产生治疗益处或改善的任何其它疾病，其中所述病症优选是肌强直性疾病。是肌强直性疾病。是肌强直性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肌强直的沙芬酰胺


[0001]本专利技术涉及用于肌强直治疗的沙芬酰胺(safinamide)或其药学上可接受的盐。特别地，本专利技术涉及包含沙芬酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于其中肌强直是不希望的方面的疾病或病症治疗中。

技术介绍

[0002]肌强直可以定义为激活后骨骼肌收缩的非自愿性持久性，这会导致僵硬和疼痛。
[0003]肌强直源于肌纤维膜的异常(病理性肌膜过度兴奋)，其导致肌肉在收缩后可以放松之前的延迟时间延长，并可能造成疼痛以及严重干扰日常运动活动和生活质量。肌肉在提示时开始收缩，但在神经信号终止后电活动持续，从而导致肌肉僵硬或“锁死”。
[0004]强直性肌病患者经历的使人虚弱的肌肉松弛减慢是由动作电位(AP)的非自愿放电引起的。在生理条件下，氯离子电流(由氯离子通道CIC-1介导)占静息肌膜电导的70至80％，抵消了肌肉T小管中K+积累的去极化作用(Adrian和Bryant，J Physiol，1974；240：505-515)，并防止电压门控的Na+通道打开，从而避免了在肌强直中观察到的非自愿AP和重复放电。
[0005]编码骨骼肌氯(CLCN1)和/或钠通道(SCN4A)的基因突变导致通道门控出现多个缺陷，导致肌肉过度兴奋和肌强直放电(Burge和Hanna，Curr Neurol Neurosci Rep 2012；12：62-69)。
[0006]肌强直是各种遗传性和获得性疾病的独特症状，可以将其归类为肌强直性疾病，如非营养不良性肌强直和肌强直性营养不良。
[0007]非营养性肌强直性肌炎(NDM)是纯骨骼肌疾病，不涉及心脏或消化道中的肌肉。根据疾病的类型和严重性，肌强直会影响从腿、脸、手、臀部、肩膀、脚、眼睑到人的清晰说话能力的任何事物。情绪惊讶、感冒、钾或运动可能是肌强直的潜在诱因。
[0008]在更严重的情况下，由于疼痛和肌肉僵硬，NDM可能慢慢使人衰弱。报道了极少的围产期死亡病例，为称为SNEL(严重新生儿发作性喉痉挛)的严重强直性疾病的令人遗憾的并发症(Gay等，Am J Med Genet A 2008；146：380-383；Lion-Francois等，Neurology 2010；75(7)：641-645.Portaro等，Pediatrics 2016；137(4)；Lehmann-Horn等，Acta Myologica 2017；XXXVI：125-134)。最近，已经查明钠通道中的强直性突变是SIDS(婴儿猝死综合征)的危险因素(Mannikko等，Lancet 2018；391(10129)：1483-1492)。
[0009]NDM可归类为由仅在骨骼肌中表达的氯或钠通道基因中的常规点突变或缺失引起的离子通道疾病。已知NDM是由编码骨骼肌Na
v
1.4钠通道的SCN4A基因中的功能获得突变(先天性副肌强直和钠通道性肌强直)或编码骨骼肌ClC-1氯通道的CLCN1基因中的功能丧失突变(先天性肌强直)引起的。
[0010]突变的氯通道降低的活性或突变的钠通道提高的活性决定了病理性肌膜过度兴奋，并伴有高频动作电位放电；随之而来的肌肉松弛困难引起强直性肌肉特征性僵硬。
[0011]NDM包括氯通道病，如，例如，汤姆森先天性肌强直和贝克尔先天性肌强直；以及钠
通道病，如，例如伴有/不伴有高钾性周期性麻痹的先天性副肌强直和钠通道性肌强直(SCM)，其包括，例如，肌强直波动、永久性肌强直和乙酰唑胺反应性肌强直、K+加重性肌强直和严重的新生儿发作性喉痉挛(SNEL)。先天性肌强直的所有形式都是由突变导致的，所述突变导致氯通道ClC-1的功能丧失，其仅在骨骼肌膜中表达。
[0012]以下针对以上列出的NDM的临床描述和潜在的治疗选择来自于发表在Neurology India，2008年7月至9月，第56卷，第3期上的Review Article Myotonic disorders of Ami Mankodi。
[0013]汤姆森先天性肌强直
[0014]汤姆森先天性肌强直的名称源于1870年代由具有常染色体显性遗传方式的丹麦医师本人及其家人对这种疾病的最初描述。症状始于婴儿期或儿童期。患者报告休息后肌肉活动时无痛性肌肉僵硬。在反复的肌肉努力下，肌强直可能会减轻，即所谓的热身现象。惊讶的情绪、感冒或怀孕可能会加重肌强直。身体检查可能发现某些患者与肢体和面部肌肉的肌肉肥大有关的运动表现。患者表现出手抓握肌强直和眼睑肌强直。仰卧几分钟后，患者可能无法快速坐起，这反映了四肢椎旁和近端肌肉的肌强直。肌肉力量正常。
[0015]大多数患者预后良好。失能性肌强直患者每天口服两次美西律(mexiletine)150mg，逐步滴定至每天口服三次最大剂量300mg，即可获益。
[0016]贝克尔先天性肌强直
[0017]贝克尔肌强直是常染色体隐性氯通道性肌强直。该名称来源于1970年代描述这种病症的研究人员。临床表现包括与汤姆森肌强直相似的广泛性肌强直和肌肉肥大。但是，存在重要区别：起病隐匿，并且在儿童期后段；症状通常在下肢发作(所谓的上升性(ascending)先天性肌强直)；某些患者缓慢进行性无力；近端肌肉无力的短暂发作持续数秒或数分钟，并可能由要求患者仰卧休息几分钟后迅速起身而触发；以及更明显的下肢肌肉肥大。暴露于寒冷，长时间的肌肉劳损，怀孕，月经和情绪紧张会加剧肌强直。身体检查显示出肌肉肥大的运动外观，特别是涉及下肢和肩膀周围的肌肉。一些患者可能在前臂、手和前颈部出现肌肉萎缩。除了抓握肌强直和眼睑滞后外，肌强直在许多肌肉群中识别容易，包括咀嚼肌、舌头和颈部肌肉。最特征性的发现是仰卧姿势和爬楼梯引起的明显困难，这是继热身现象之后经过几步后逐渐改善的。认为这是由于肌强直和肌肉无力的组合所致。休息一段时间后，大多数患者会在活动时发现肌肉无力。一些患者可能患有持续性的下肢无力，这可能导致日常生活活动能力丧失。下肢肌肉拉伸反射可能会降低。肌酸激酶(CK)水平可能会升高。重复性神经刺激和短期运动测试可能显示复合肌肉动作电位(CMAP)幅度下降。长时间运动测试可能会显示出小幅度的减少，在汤姆森肌强直中没有这个特征。大多数患者享有良好的生活质量。症状仅缓慢进展，并且在患者三十岁后可能会稳定下来。治疗的目的是改变活动能力，避免引发肌强直和无力。在某些失能性肌强直患者中，包括美西律、托卡尼特(tocainide)或乙酰唑胺(acetazolamide)的药物治疗是有益的。
[0018]先天性副肌强直(PMC)
[0019]先天性副肌强直是指运动后尤其是在寒冷的情况下会恶化的肌强直。在婴儿或儿童期开始出现症状。典型的表现包括婴儿哭泣或用冷水洗脸后长时间闭眼以及吃完冰淇淋后出现“冻舌”。一些患者在低温运动后可能会报告松弛无力。摄入钾，休息后运动和长期禁食也会加重副肌强直。身体检查显示突出的眼睑副肌强直，表现为反复重复持续闭眼后无
法睁眼或长时间向上凝视后持续的眼睑收本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于肌强直性疾病治疗的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述肌强直性疾病是美西律耐药性的。3.根据权利要求1-2任一项的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述肌强直性疾病是非营养性肌强直。4.根据权利要求3的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述非营养性肌强直是先天性肌强直。5.根据权利要求3的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述非营养性肌强直是钠通道性或氯通道性肌强直。6.根据权利要求5的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述钠通道是hNa
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1.4。7.根据权利要求4的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述先天性肌强直是汤姆森先天性肌强直或贝克尔先天性肌强直。8.根据权利要求4-5任一项的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述钠通道性肌强直是先天性副肌强直。9.根据权利要求1-2任一项的用于所述用途的沙芬酰胺或其药学上可接受的盐，其中所述肌强直性疾病是肌强直性肌营养不良。10.根据权利要求9的用于所...

【专利技术属性】
技术研发人员：JF，
申请(专利权)人：萨宝公司，
类型：发明
国别省市：