包含呈结晶形式的伏立康唑的可吸入粉末制造技术

本发明专利技术涉及通过喷雾干燥获得的用于吸入用途的干粉末组合物，所述组合物包含：相对于粉末的总量大于50重量％的量的呈基本上结晶形式的伏立康唑或其药物活性盐。所述粉末具有大于50％的可吸入分数(FPF)、小于6μm的X90和小于5μm的MMAD。小于5μm的MMAD。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含呈结晶形式的伏立康唑的可吸入粉末
[0001]本专利技术涉及用于使用特定吸入器吸入施用的呈干粉末形式的药物制剂，所述药物制剂是高度可吸入且稳定的。
[0002]特别地，本专利技术涉及适用于治疗肺部真菌感染的包含属于三唑类的药物(特别是伏立康唑)的可吸入粉末。
[0003]用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性成分施用至呼吸道、黏膜、气管和支气管区域。术语气雾剂描述了通过气体(通常是空气)输送到治疗作用部位的由细颗粒或液滴形成的制剂。当治疗应用部位为肺泡和细支气管时，药物必须分散为在空气动力学直径方面尺寸小于5.0μm的液滴或颗粒。
[0004]当目标为咽部区域时，较大的颗粒更合适。
[0005]适用于这些治疗的病症以支气管痉挛、炎症、黏膜水肿、肺部感染等为代表。
[0006]目前，通过用诸如以下的吸入装置递送来获得向深肺的药物施用：
[0007]‑
雾化器，其中药物以悬浮体形式溶解或分散，并作为雾化的细液滴输送至肺部；
[0008]‑
加压吸入器，通过其药物——再次以溶液或悬浮体的液滴形式——通过加压罐经由在空气中快速膨胀的惰性气体被输送到深肺；
[0009]粉末吸入器，能够将吸入器中存在的药物分配为微粉化干颗粒。
[0010]在所有这些情况下，在制造高效产品时都遇到了技术难题，这至今仍限制通过吸入施用药物。
[0011]在呈粉末形式的吸入制剂的情况下，这些基本上是通过对呈结晶形式的活性成分进行研磨/微粉化以获得直径通常小于5.0μm，更优选小于2.0μm的颗粒来获得。通常，赋形剂的使用限于解决与通过与用作稀释剂的具有大颗粒尺寸的乳糖混合而处理的微粉化活性成分的粉末流动相关的问题。
[0012]显然，从加工活性成分的可能性的观点来看，基于研磨/微粉化的制剂技术具有若干限制，即使在活性成分具有非常不同的化学和化学物理特性的情况下，也要确保最终制剂具有适合于吸入施用至呼吸道的深部区域的空气动力学特性。在这个意义上，获得具有良好空气动力学特性的可吸入粉末的有效方法以可使用喷雾干燥生产技术获得的颗粒工程化为代表。根据该技术，活性成分和合适的赋形剂可以组合以形成其空气动力学特性由组成和由所使用的过程条件限定的颗粒。
[0013]尽管通过颗粒工程化提供了机会，但该技术并非不需要克服制剂困难。在可吸入粉末产品的开发中遇到的最相关问题无疑是需要确保正在开发的产品关于大气因素(atmospheric agents)随时间具有足够的化学稳定性和物理稳定性。事实上，这些大气因素能够确定吸入制剂中的化学降解和/或物理变化，从而例如大大限制了它们的有效性。
[0014]可吸入产品的稳定性关于必须将其施用到深肺从而保持其物理特性以使颗粒或液滴定量渗入至其最深区域的事实是特别重要的。除此之外，事实为目前批准用于吸入施用并因此在与肺部组织相关的毒性方面可接受的赋形剂的数量极其有限。
[0015]从临床的观点来看，就本专利技术的主要目的而言，肺部真菌感染代表了各种类型患者(从哮喘患者到血液肿瘤患者)的发病率和死亡率的重要原因。
[0016]曲霉属(Aspergillus)是包括约200种霉菌的毛发菌科的真菌的一个属。其代表了在自然界中普遍存在的
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组真菌，它们容易在其中存在高湿度的条件的各种环境中生长。在合适的条件下，形成大量芽孢，然后它们被释放到环境中，在该环境中它们甚至保持长时间段悬浮。
[0017]在最常见的物种中，烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和黄曲霉(Aspergillus flavus)是在人和动物中被称为曲霉病的感染的原因。
[0018]曲霉芽孢在尺寸方面小(直径为2.5μm至3.5μm)，并且可以容易地被吸入至呼吸道。
[0019]如果芽孢被立即消除，则如在健康个体的情况下所发生的，不发生病理事件。
[0020]相反地，如果发生定植，则这可能具有长或短的持续时间。
[0021]疾病的概况由受影响个体的特征和健康状况决定，可能与产生初始定植的接种物的尺寸相结合。
[0022]侵袭性疾病通常发生在免疫功能低下的患者中，其中吸入作为主要的感染途径。过敏性曲霉病发生在患有哮喘、特应性或囊性纤维化的患者中。
[0023]肺曲霉病的治疗需要使用全身药物。尽管如此，治疗剂从血流到组织子隔室(例如肺)的分布通常特征在于相当大的可变性，并且目标部位中的药物浓度通常相对于血浆中测量的药物浓度非常不同。
[0024]此外，目标部位的一些低浓度和次优浓度可能是抗真菌活性成分无效的一些情况的原因。
[0025]三唑类抗真菌剂由于其在基础环中包含三个氮原子而具有特征结构。目前临床上使用的活性成分包括伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑。
[0026]这些化合物在化学结构和分子量、亲脂性和代谢方面都是不同的；这些差异对其药代动力学和药效学具有重要影响。
[0027]事实上，所述化学物理特性决定了在身体的各组织中渗透和分布的速度和程度以及在组织、器官和生物流体中的相对生物可利用度。
[0028]作为抗真菌三唑的氟康唑对侵袭性曲霉病没有活性。
[0029]伊曲康唑被批准用于全身使用以治疗对标准抗真菌治疗无响应或不耐受的患者的侵袭性曲霉病。
[0030]泊沙康唑由FDA批准用于预防侵袭性曲霉病。
[0031]伏立康唑由FDA批准用于侵袭性曲霉病的主要治疗，并且目前被认为是用于该疾病治疗的标准；伏立康唑被配制成呈磺丁基醚环糊精包合复合物的形式的经口片剂或静脉内溶液。
[0032]肺部感染始于气道。出于这个原因，在用于预防或治疗气道感染的抗真菌剂的情况下，在上皮内衬流体和肺泡巨噬细胞的水平下获得高浓度是至关重要的。对用伏立康唑治疗的患者的肺组织的匀浆进行的尸检研究表明，伏立康唑的浓度与血浆中测量的浓度相当。
[0033]用静脉负荷剂量的伏立康唑随后每天两次经口剂量200mg进行治疗的健康志愿者显示出ELF/血浆浓度比为11。(Felton T.，Troke PF..，HopeWW.2014.Tissue penetration of antifungal agents.Clin Microbiol Rev.27(1)：68
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88.)
[0034]向未经历移植的患者经口施用伏立康唑之后的生物可利用度为96％。
[0035]相反地，在通过初始负荷剂量随后3剂4mg/kg/12小时获得的静脉内施用的情况下，文献报道了范围为6至9的可变ELF/血浆浓度比和范围为3.8至6.5的可变肺泡巨噬细胞/血浆浓度比。
[0036]在伊曲康唑的情况下，其表现出健康志愿者中的血浆浓度的约1/3的ELF暴露，而肺泡细胞中的浓度相对血浆浓度是大于两倍的。
[0037]在另一些情况下，从支气管肺泡灌洗液和从气道中的肺组织中获得的流体中的伊曲康唑浓度是在血浆中测量的伊曲康唑浓度的1/10。
[0038]在从4个血本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过喷雾干燥获得的用于吸入用途的干粉末组合物，包含：
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相对于所述粉末的总量大于50重量％的量的呈基本上结晶形式的伏立康唑或其药物活性盐；
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亮氨酸；
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表面活性剂；其中所述粉末具有小于6，0μm的X90和小于5的MMAD。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述粉末的可吸入分数(FPF)大于50％。3.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中相对于所述粉末的总量，所述亮氨酸以大于10重量％的量存在。4.根据前述权利要求所述的组合物，其中相对于所述粉末的总量，所述表面活性剂以0.2重量％至2重量％的量存在。5.根据前述权利要求中的一项或更多项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自苯扎氯铵、溴...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳拉，
申请(专利权)人：萨宝公司，
类型：发明
国别省市：