包含含有激素的表面改质微球的微针及其制造方法技术

本发明专利技术提供体内停留持续性得到增强、缓释效果得到强化的包含含有激素的表面改质微球的微针及其制造方法。本发明专利技术的包含含有激素的表面改质微球的微针的体内停留持续性得到增强、缓释效果优异而在用于需要持续给药的激素递送用透皮递送系统时是有效的。递送用透皮递送系统时是有效的。递送用透皮递送系统时是有效的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含含有激素的表面改质微球的微针及其制造方法


[0001]本专利技术涉及包含含有激素的表面改质微球的微针及其制造方法，更详细而言，涉及体内停留持续性得到增强、缓释效果优异而适合于需要持续给药的激素递送的包含表面改质微球的微针及其制造方法。

技术介绍

[0002]激素(hormone)一般指由身体的内分泌器官产生的一组化学物质。虽然与神经递质没有本质区别，但与以中枢神经系统作为主要移动路径的神经递质相比，在更广范围的内分泌器官中得到分泌，因而将通过血液在广泛范围内作用较长时间的物质称为激素。在多种内分泌器官中产生的激素经由血管输送至身体的各个器官，并在各处发挥各个激素所具有的功能。特别是，已知激素与物质代谢和生殖以及细胞的增殖直接相关。因此，激素在体内需要在正常范围内分泌，不足时需要人工补充，作为补充方法，代表性的是利用注射器进行注射的方式，但在以往的皮下或肌肉注射时，在半衰期短的情况下，会发生给药后血药浓度的快速下降。因此，为了维持药效，存在需要每天给药的不便，特别是，由于所谓注射剂的特征，进一步加剧了这种不便。
[0003]通过皮肤来递送药物由于其使用便利性而被用于各种领域和形态。这种通过皮肤的药物主要通过皮肤而递送至体循环系统(systemic circulation)，但除此以外，过敏性皮炎治疗剂、痤疮治疗剂、皮肤病治疗剂等药物也以递送至皮肤本身的器官为目的来使用。虽然具有这样的便利性和功能性，但由于皮肤的结构，通过皮肤来递送药物存在许多困难，开发通过皮肤的药物并非易事。皮肤的角质层由包含角蛋白丰富的角质细胞的砖块(brick)结构以及填充在这样的角质细胞之间的神经酰胺、脂肪酸或蜡等脂质的砂浆(mortar)结构构成。这样的结构起到屏障的作用，从而会具有物质穿透性非常差的特性。只有500Da以下的低分子结构成分才能够通过扩散方式递送至皮肤内，只有脂质亲和性优异的物质才能够通过皮肤。
[0004]为了克服这样的问题，开发了微针(microneedle)等新的系统，微针由于能够以贴剂形式来应用而无需辅助设备，因此具有便于在日常生活中使用的优点。其中，微针贴剂是在贴剂内附着有多个微针且微针刺穿皮肤表面形成小孔来递送药物的方式。
[0005]近年来，由于开发出以生物降解性高分子为基础的溶解性微针，因此开发了在微针刺入至皮肤内后，在体内发生生物降解的同时向皮肤内溶出功效物质的方式(韩国专利注册10
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2234446号)。如此，借助溶解性微针而被插入至皮肤内的功效物质存在由于皮肤弹性而从皮下脱离导致体内停留持续性降低的问题。在功效物质需要经长时间来发挥药效的缓释性药物的情况下，尤其需要高体内停留持续性。
[0006]因此，要求开发体内停留持续性得到增强、缓释效果得到强化的包含含有激素的表面改质微球的微针及其制造方法。

技术实现思路

[0007]技术课题
[0008]为此，本专利技术人等为了应对以往技术中的需求而进行了持续研究，结果令人惊讶地确认到，在利用含有作为激素之一的亮丙瑞林(leuprolide)且表面得到改质的微球来制造微针的情况下，体内停留持续性得到增强、缓释效果得到强化而适合用于需要给药该激素的疾病治疗，由此完成了本专利技术。
[0009]因此，本专利技术的目的在于，提供包含含有激素的表面改质微球的微针。
[0010]本专利技术的另一目的在于，提供包含含有激素的表面改质微球的微针的制造方法。
[0011]本专利技术的又一目的在于，提供包含上述微针的微针透皮贴剂。
[0012]解决课题的方法
[0013]为了实现上述本专利技术的目的，提供包含含有激素的表面改质微球的微针。
[0014]本专利技术中，“表面改质”的意思是，具有在微球的表面形成有褶皱、高尔夫球上可见的凹痕(dimple)结构等凹槽的表面的微球。
[0015]本专利技术中，“微球(microsphere)”作为生物降解性微球(Biodegradable microsphere)，是向体内递送药物等的载体(carrier)。生物降解性微球根据作为主要构成成分的生物降解性高分子的降解机制和降解速度来确定生物体内消失期，根据这些高分子的生物体内消失速度，会在一定时间内实现内部封入的药物的释放。上述微球的平均大小没有特别限制，但为适合内含在微针中使用的大小，大约可以为50μm以下，优选可以为10μm以下。
[0016]本专利技术中，表面改质微球为单一乳液的形态，可以为水包油(O/W；oil in water)、油包水(W/O；water in oil)、油包油(O/O；oil in oil)、油包固体(S/O；solid in oil)、水包固体(S/W；soild in water)型，优选为水包油(O/W；oil in water)型乳液。
[0017]本专利技术中，微球的制造方法可以使用包括使制造微球时所使用的有机溶剂蒸发且固化的步骤的溶剂蒸发法(solvent evaporation method)、喷雾干燥法(spary drying method)、超声波破碎法(sonication)等。
[0018]作为喷雾干燥法，在制造生物降解性微球时，对于作为单一乳液的水包油型微球而言，作为内部油相(oil phase)，使用不与水混合的非极性有机溶剂，可以通过将生物降解性高分子和药物同时溶解于上述非极性有机溶剂来制造。具体而言，本专利技术中的微球可以通过包括以下步骤的方法来制造：i)将激素和表面活性生物降解性高分子溶解于有机溶剂而准备油相的步骤；以及ii)将上述油相进行喷雾干燥而获得表面经改质的微球的步骤。根据需要，微球可以在利用乙醇等溶剂洗涤后使用。
[0019]本专利技术中，激素只要是用于需要持续给药激素的疾病(需要缓释效果)的激素就能够使用，优选为难溶于水的激素。具体而言，激素可以选自性激素、生长激素、甲状旁腺激素、人绒毛膜促性腺激素、黄体生成(luteinizing)激素、促甲状腺激素、促卵泡激素、促生殖腺激素、脑垂体激素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、雌激素、甲状旁腺素、去氧孕烯、乙炔雌二醇、睾酮、催产素、催乳素、内啡肽、促色素细胞激素、甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、生长抑素、肾上腺素、糖皮质激素、雄激素、醛固酮、黄体酮、褪黑激素、血管紧张素原、胃泌素、生长抑素、胃饥饿素、胰泌素、胆囊收缩素、肾素、腺苷、促性腺激素、hCG、hPL、瘦素、它们的类似物以及它们的混合物，但不限定于此。本专利技术的实施例中，作为
激素的一例，使用亮丙瑞林。
[0020]亮丙瑞林是LHRH(黄体生成激素释放激素)激动剂(Hormone agonist)中的一种。LHRH也已知是一种GnRH(促性腺激素释放激素)，是调节脊椎动物的生殖系统的下丘脑十肽。该GnRH的作用会诱导作为促性腺激素的FSH(卵泡刺激激素)和LH(黄体化激素)的生物合成和释放。LHRH激动剂和拮抗剂表现出对女性的子宫内膜症、纤维瘤、多囊卵巢症、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、药物辅助生育方案中的促性本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种微针，其包含含有药物的表面改质微球，所述药物为激素，所述表面改质微球为具有形成有凹痕结构或褶皱的凹槽的表面的生物降解性微球，所述微针在皮肤内具有溶解性且具有增强的体内停留持续性。2.根据权利要求1所述的微针，所述激素为选自性激素、生长激素、甲状旁腺激素、人绒毛膜促性腺激素、黄体生成激素、促甲状腺激素、促卵泡激素、促生殖腺激素、脑垂体激素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、雌激素、甲状旁腺素、去氧孕烯、乙炔雌二醇、睾酮、催产素、催乳素、内啡肽、促色素细胞激素、甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、生长抑素、肾上腺素、糖皮质激素、雄激素、醛固酮、黄体酮、褪黑激素、血管紧张素原、胃泌素、生长抑素、胃饥饿素、胰泌素、胆囊收缩素、肾素、腺苷、促性腺激素、hCG、hPL、瘦素、它们的类似物以及它们的混合物中的一种以上。3.根据权利要求2所述的微针，所述激素为亮丙瑞林。4.根据权利要求1所述的微针，所述微球的平均大小为50μm以下。5.根据权利要求1所述的微针，所述微球通过溶剂蒸发法、喷雾干燥法以及超声波破碎法中的任一种方法来制造。6.根据权利要求5所述的微针，喷雾干燥法包括：i)将激素和表面活性生物降解性高分子溶解于有机溶剂而准备油相的步骤；以及ii)将所述油相进行喷雾干燥而获得经表面改质的微球的步骤。7.根据权利要求6所述的微针，表面活性生物降解性高分子为吐温系列、泊洛沙姆类、聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA、聚(D,L
‑
乳酸)PDLA以及聚D,L
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乳酸
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聚己内酯的共聚物中的任一种，水溶性高分子为聚乙酸乙烯酯PVA、聚丙烯酸PAA、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚丙烯酰胺PAM、聚环氧乙烷PEG、吐温以及泊洛沙姆中的任一种。8.根据权利要求6所述的微针，油相中固体成分比率为0.6～1.3％(w/w)，激素:表面活性生物降解性高分子的重量比为1:4至1:8，喷雾干燥机的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱昭敬，金秉秀，李廷圭，朴天雄，韩昌秀，崔在铁，
申请(专利权)人：株设模磊，
类型：发明
国别省市：