一种盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液缓释剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液缓释剂及其制备方法，主要包括以下组分：盐酸左沙丁胺醇复合纳米颗粒、等渗剂、pH调节剂、溶剂。本发明专利技术中的盐酸左沙丁胺醇复合纳米颗粒是通过将铁和单宁酸的复合网络和包封后的盐酸左沙丁胺醇二聚体进行络合所得到的，该纳米颗粒具有长期且优良的稳定性，并且不会过早释放，生物相容性良好，药物装载能力同样能够满足目前的装载需求。吸入给药可提高患者依从性，也减轻或避免部分药物不良反应。也减轻或避免部分药物不良反应。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液缓释剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液缓释剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]沙丁胺醇(Albuterol)是一种肾上腺素类β受体激动剂，可与人呼吸道平滑肌上的β2受体结合，增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度，cAMP进一步激活蛋白激酶A，使肌肉蛋白磷酸化，降低细胞内钙离子浓度，使支气管平滑肌舒张。cAMP浓度增加，还可抑制肥大细胞炎性介质的释放。沙丁胺醇为消旋体，其中只有左旋体产生舒张支气管平滑肌的作用，右旋体无此作用，但可与β受体结合产生头痛、头晕、心悸、手指颤抖等副作用。左旋沙丁胺醇是沙丁胺醇的单一旋光异构体，药效是沙丁胺醇的80倍，副作用减少，疗效也有进一步提高，左旋沙丁胺醇只需消旋体1/4的剂量便可产生相同疗效，1/2剂量时，其作用优于消旋体。在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)中，左旋沙丁胺醇的促炎症反应作用比沙丁胺醇弱。其扩张支气管作用明显，是目前临床治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者支气管痉挛及急性哮喘发作等的首选药物。
[0003]目前左旋沙丁胺醇以通过口服摄入、静脉注射和雾化吸入的方式缓解哮喘。左旋沙丁胺醇的全身平均滞留时间为3小时，口服时消除半衰期为3～4h，口服时生物利用度约为30～50％，降低了14.8％。左旋沙丁胺醇的生物半衰期很短，因此需要频繁给药保持支气管扩张作用，为了将左旋沙丁胺醇用于治疗夜间哮喘，缓释长效的左旋沙丁胺醇剂型的开发已经受到广泛关注，已经有很多研究集中在开发缓释长效的口服左旋沙丁胺醇型。而雾化吸入因其发挥疗效更快，且靶向性强，避免首过效应，施用剂量少，可以减少药物对全身其他组织的毒副作用，是目前被认为治疗哮喘最安全有效的方法，被WHO全球哮喘防治创议作为首选疗法。雾化吸入β2受体激动剂已经用于重度急性支气管哮喘发作的临床治疗，然而，雾化吸入的沙丁胺醇因较快的药代动力学过程，也需要频繁的给药。吸入后5～15min起效，支气管扩张时间达6小时，成人常规吸入量为0.25～0.5mg/次，按需用药。哮喘发作具有昼夜节律性，肺功能情况最好的时间是下午4时，而凌晨4时是肺功能最弱的时间，为了保证在凌晨哮喘突然发作时，患者体内仍然有有效剂量的抗哮喘药物来缓解哮喘症状，开发可以在前一天晚间服用并可以发挥药效至次日凌晨的长效抗哮喘药物是非常必要的，目前已经有长效吸入β2受体激动剂(例如沙美特罗，福莫特罗)可以有效地控制抗炎药不足以控制的夜间哮喘。此外，持续释放的茶碱和控释口服β2受体激动剂(如口服控释沙丁胺醇和特布他林)也是有效的。研究显示长效吸入β2受体激动剂优于其他长效支气管扩张剂。长效吸入β2受体激动剂是除了抗炎药物和其他标准控制措施(如环境质量控制)外，用于治疗夜间哮喘的首选方案。因雾化吸入左旋沙丁胺醇的方式优于口服摄入，而雾化吸入左旋沙丁胺醇的长效制剂的开发也非常必要，雾化吸入的长效左旋沙丁胺醇制剂将不仅能发挥雾化吸入的优势，也会有利于雾化吸入左旋沙丁胺醇用于治疗夜间哮喘。左旋沙丁胺醇需要一个合适的可以用于其肺部递送的载体，使雾化吸入的左旋沙丁胺醇不仅可以发挥及时的缓解哮
喘的作用，也可以通过载体的缓释效果使左旋沙丁胺醇持续长时间存在于作用部位并发挥药效。
[0004]传统口服剂型，服用量较大，不能直接作用于病患部位，需要通过肝脏的首过效应，进入循环系统作用于病患部位，起效较慢，在一定程度上限制了患者的用药。而注射液，需经过循环系统，作用于病患部位，这样药物在其他组织的分布较多，增加了药物的毒副作用，同时注射液给药存在给药部位疼痛，患者顺应性较差问题。雾化吸入溶液制剂作为呼吸道或肺部给药制剂，可以直接作用于病患部位，可提高呼吸道或肺部的给药浓度，起效快，且该制剂避免了肝脏的首过效应，减少药物的给药剂量，提高药物生物利用度，并降低药物在其他组织的分布，减少副作用。肺部吸入制剂是指药物以特殊装置给药后，再经呼吸道深部、腔道、粘膜等发挥全身或局部作用的制剂。目前临床使用的这类剂型主要包括定量吸入气雾剂(metered dose inhaler，MDI)、干粉吸入剂(dry powder inhaler,DPI)和雾化吸入剂(nebulizer)。其中雾化吸入是利用雾化吸入器的负压空间将药物制成微小的雾粒或雾滴(直径一般小于5μm)悬浮于气体中，使气体湿化后和药液吸入呼吸道，以达到湿润粘膜、消炎祛痰、解痉、平喘等作用的给药方法，它主要分为超声雾化吸入、气体压缩泵雾化吸入、智能自调式雾化吸入等方式。药物通过肺部递送，是非侵入性的方式，不仅能提供局部肺效应，而且具有较高的系统生物利用度，又能避免首过代谢，更快速的发挥治疗效果，而且肺泡提供了巨大的可用的表面积。
[0005]肺吸入给药是除口服、注射给药外另一种更具吸引力的给药途径。从作用时长来看，药物在肺部消除快速，半衰期短。目前关于肺部给药临床研究显示，由于肺部独特的生理特点(较大的血流量与丰富的毛细血管)，大多需多次给药，患者依从性差。因而需开发能够提高药物疗效、提高药物使用顺应性的肺部缓释制剂。其可避免肺部巨噬细胞的清除，在肺部驻留数周的纳米制剂(其保证不被呼出的机制是纳米粒团聚至微米级的团聚体后再被吸入)就是非常有潜力的肺部缓释载体。肺部给药纳米载体主要有纳米脂质体、纳米胶束、固体脂质纳米粒、微球、纳米晶、纳米乳等。
[0006]专利CN110898039 A公开了一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂及其制备方法。一种吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂包括：盐酸左旋沙丁胺醇、和/或其水合物；渗透压调节剂；pH调节剂；稳定剂和溶剂本专利技术提供的吸入用盐酸左旋沙丁胺醇溶液制剂，吸入溶液制剂稳定性高，质量可靠、安全性好、且贮存时间长，无需充氮气，从而简化了制备工艺，降低了对生产设备的要求，简单易操作、生产成本低，易于工业化生产。
[0007]专利CN111228243 A公开了一种雾化吸入用妥布霉素脂质体，由以下成份组成：妥布霉素0.1％～15.0％、磷脂0.5％～36.0％、稳定剂0.05％～20.0％、电荷修饰剂0.01％～10.0％、抗氧剂0.01％～5.0％、有机相介质5.0％～50.0％，水相介质余量；该专利技术的雾化吸入用妥布霉素脂质体利用雾化吸入技术，相对于口服给药，其可直接将药物传递到呼吸道，吸收快，作用迅速，提高呼吸道药物浓度；生物利用度和稳定性高，并具有良好的安全性；制备过程简单易制合理，性能稳定，为实现工业产品化创造条件。
[0008]一般来说，构建药物释放系统有两种策略。传统的方法是通过疏水相互作用、静电相互作用、氢键作用和π
‑
π堆积等方式包裹疏水药物。由于该方法操作简单，被广泛用于构建药物递送系统并应用于治疗。然而，这种相对较弱的物理相互作用可能会导致给药后药物释放系统在体内血液循环中提前释放。同时，它也受到低载药量的限制。另一种策略是将
药物直接化学偶联到载体上制备前体药物纳米粒。前体药物纳米粒具有载药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液缓释剂，其特征在于，包括以下组分：盐酸左沙丁胺醇复合纳米颗粒、等渗剂、pH调节剂、溶剂。2.如权利要求1所述的雾化吸入溶液缓释剂，其特征在于，包括以下质量分数的组分：盐酸左沙丁胺醇复合纳米颗粒0.05～0.06％，等渗剂0.2～0.9％，pH调节剂0.001～0.005％，剩余即为溶剂。3.如权利要求1或2所述的雾化吸入溶液缓释剂，其特征在于，所述盐酸左沙丁胺醇复合纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：X1称取盐酸左沙丁胺醇6～7g加入到60～70mL二氯甲烷中，搅拌1～2h后，加入0.02～0.03g 4
‑
二甲氨基吡啶，0.02～0.03g 3,3
‑
二硫代二丙酸，0.5～0.6g N,N'
‑
二环己基碳酰亚胺，升温至40～45℃回流，搅拌2～3d，反应结束后过滤，滤饼干燥，得到盐酸左沙丁胺醇二聚体；X2称取D,L
‑
乳酸0.63～0.65g，乙二醇0.27～0.30g，马来酸0.1～0.15g加入到安瓿瓶中，再加入过氧化苯甲酰0.0.3～0.04g，异辛酸亚锡0.01～0.02g，安瓿瓶抽真空后在30～35℃下干燥10～12h，然后在140～150℃下进行熔融聚合，反应20～24h，反应结束后将混合物溶于20～30mL三氯甲烷中，再加入到100～200mL乙醇中，有沉淀出现，过滤，滤饼经真空干燥得到马来酸酐改性的聚乳酸；X3取步骤X2中的马来酸酐改性的聚乳酸1～1.1g溶解在5～10mL三氯甲烷中，再缓慢滴加1,4
‑
丁二胺0.2～0.3g，在5～10℃下搅拌10～20min，再升至室温搅拌30～40min，反应结束后将混合物加入到50～100mL乙醇中进行搅拌，有...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳华，
申请(专利权)人：深圳大佛药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：