一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法技术

本发明专利技术涉及微粉化技术领域，具体涉及一种噻托溴铵吸入粉雾剂及制备其活性成分的气流粉碎方法、应用。所述噻托溴铵吸入粉雾剂含有活性成分微粉化噻托溴铵一水合物，该活性成分是以压缩气体为粉碎介质，通过气流粉碎方法对原料结晶微粉化处理得到的；其中通过1)单独控制压缩气体的露点；或2)单独控制粉碎腔和/或收集罐的温度；或3)同时控制压缩气体的露点、粉碎腔和/或收集罐的温度的方式保证活性成分的水含量，有效防止微粉化过程中水合物失水，从而实现以更简便的粉碎工艺获得特定含水量及粒径的微粉化噻托溴铵一水合物，不仅满足活性成分供吸入施用所必须具备的需求，而且避免后处理工序，提高生产效率，降低成本，更适合工业化生产。业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法


[0001]本专利技术涉及微粉化
，具体涉及一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法。

技术介绍

[0002]噻托溴铵是一种高效的抗胆碱物质，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)等治疗中具有治疗益处。
[0003]噻托溴铵的化学名称是(1R,2R,4S,5S,7S)
‑7‑
[2
‑
羟基
‑
2,2
‑
二(2
‑
噻吩基)乙酰氧]‑
9,9
‑
二甲基
‑3‑
环氧
‑9‑
氮阳离子三环辛烷[3.3.1.0
2.4
]壬烷溴化物，其结构式如下：
[0004][0005]噻托溴铵的主要给药方式为吸入法。通过微粉化可获得X50值在1μm至5μm之间的药物颗粒，从而进入肺部发挥功效。而气流粉碎通过超音速气流对物料进行撞击粉碎，粉碎粒度可达1μm～10μm，是目前主要微粉化加工方法。
[0006]噻托溴铵最早是以商标Spiriva由勃林格殷格翰(Boehringer
‑
Ingelheim)作为胶囊型吸入粉雾剂出售。在该制剂中，噻托溴铵是以一水合物形式存在(根据EP1326862)。但在采用常规气流粉碎微粉化噻托溴铵一水合物以获得上述粒径颗粒的过程中，待粉碎的物料被夹带在气流中，并且通过气流中的湍流使颗粒相互碰撞，输入到粉末表面的能量会使噻托溴铵一水合物中水分的活度增加，使水分因被气流带走而逐步降低从而向无水物转变；因而难以获得具有特定粒径且特定水含量的噻托溴铵一水合物。
[0007]WO00/32165A1公开一种在高湿度下进行的气流粉碎方法，获得与传统粉碎方法粒径大小分布一致而无定型含量降低的微粉化物料。但其高湿度是通过过热蒸汽加湿实现的，而过热蒸汽易导致物料因温度过高而降解，影响了微粉化物料的品质。
[0008]US7041318B2公开一种低温(≤
‑
30℃)氦气或氦气与其他气体的混合气体进行气流粉碎的方法，获得粒径大小分布合适且高结晶度(无定型量降低)的微粉化物料。但由于其严苛的控温条件，以及氦气获得难度较大，导致该微粉化工艺成本过高，不适合工业化生产。
[0009]US7309707B2公开了气流粉碎后，在25℃～30℃、RH70％～80％条件下处理20小时～28小时的方法，可获得粒径大小分布及水分在特定范围内的微粉化噻托溴铵一水合物，
但该方法增加了气流粉碎的后处理工序，提高了生产周期和生产成本。

技术实现思路

[0010]针对上述技术问题，本专利技术提出一种含有采用新的气流粉碎工艺制备得到的微粉化噻托溴铵一水合物活性成分的噻托溴铵吸入粉雾剂。通过合理控制该气流粉碎工艺的操作条件，在获得噻托溴铵一水合物特定粒径范围的基础上，能够以更简便的方法保证活性成分微粉化噻托溴铵一水合物的水含量，从而解决了现有气流粉碎法在微粉化过程中存在的物料失水问题，以及因保持水含量而导致工艺复杂、生产成本提高的问题。
[0011]第一方面，本专利技术提供一种包括活性成分微粉化噻托溴铵一水合物的噻托溴铵吸入粉雾剂，所述微粉化噻托溴铵一水合物，以压缩气体为粉碎介质，通过气流粉碎方法对原料噻托溴铵一水合物结晶进行微粉化处理而得到的；
[0012]在气流粉碎过程中，本专利技术通过下述控制方式，以保持所得活性成分微粉化噻托溴铵一水合物的水含量：
[0013]1)单独控制压缩气体的露点；或，
[0014]2)单独控制粉碎腔的温度；或，
[0015]3)单独控制收集罐的温度；或
[0016]4)同时控制上述1)
‑
3)中任意两种或三种。
[0017]本专利技术发现，相比于其他气流粉碎工艺条件，粉碎气体的湿度对最终微粉化物料的水含量控制非常关键。为此本专利技术基于压缩气体的特点，通过控制其特定粉碎压力下的露点以实现对其湿度的有效控制，防止粉碎过程引起噻托溴铵一水合物失水。
[0018]优选地，本专利技术控制气流粉碎过程中粉碎压力为2bar～8bar，以及控制在所述粉碎压力下的所述压缩气体的露点为
‑
4℃～20℃。
[0019]进一步优选地，控制气流粉碎过程中粉碎压力为3bar～7bar，优选3.5bar～6bar，以及所述压缩气体的露点为
‑
2℃～20℃。
[0020]本专利技术还发现，除了上述压缩气体的露点外，粉碎物料的温度对最终微粉化产物的水含量控制也具有一定的影响。根据专利CN01817143.5可知，温度高于50℃时噻托溴铵一水合物会逐渐失水转化成无水物；而本专利技术发现，即使在50℃以下采用常规气流粉碎的方法进行微粉化过程中，噻托溴铵一水合物也存在逐渐失水转化成无水物的问题，而本专利技术通过控制粉碎中和/或粉碎后所述物料的温度，达到了避免微粉化产物水分丧失的效果。
[0021]具体地，本专利技术通过控制粉碎腔和/或收集罐的温度进而控制粉碎中和/或粉碎后所述物料的温度，从而避免气流粉碎过程中无水物的产生。优选地，本专利技术控制气流粉碎机的粉碎腔和/或收集罐的温度在
‑
4℃至18℃之间，优选
‑
4℃至10℃之间。
[0022]进一步地，本专利技术还发现通过控制进料压力及进料速度，使所得活性成分噻托溴铵一水合物达到合适粒径。
[0023]当使用每批粉碎量在1g～100g的气流粉碎设备时：
[0024]优选地，所述进料压力在1bar～8bar之间，所述进料速度为0.1～5g/min；优选地，所述进料压力在1.5bar～7bar之间，所述进料速度为0.2～3g/min；更优选地，所述进料压力在1.5bar～6bar之间，所述进料速度为0.3～2g/min。
[0025]当使用更大产能的气流粉碎设备时，进料速度相应增大。
[0026]作为本专利技术的具体实施方式之一，所述气流粉碎方法中，控制气流粉碎过程中粉碎压力为2bar～8bar，控制在所述粉碎压力下的所述压缩气体的露点为
‑
4℃～20℃，以及控制气流粉碎机的粉碎腔和/或收集罐的温度在
‑
4℃至18℃之间，所述进料压力在1bar～8bar之间，所述进料速度为0.1～5g/min，可使所得噻托溴铵一水合物的水含量保持在2.5％至4.0％之间，颗粒大小为X50值在1.0μm至3.5μm之间。
[0027]作为本专利技术的另一具体实施方式，控制气流粉碎过程中粉碎压力为3bar～7bar，所述压缩气体的露点为
‑
2℃至20℃，以及控制气流粉碎机的粉碎腔和/或收集罐的温度在
‑
4℃至10℃之间，所述进料压力在1.5bar～7bar之间，所述进料速度为0.2～3g/min，可使所得噻托溴铵一水合物的水含量保持在2.5％～3.4％之间，颗粒大小为X50值在1.1μm～3.3μm之间。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种噻托溴铵吸入粉雾剂，包含活性成分微粉化噻托溴铵一水合物；其特征在于，所述微粉化噻托溴铵一水合物是以压缩气体为粉碎介质，通过气流粉碎方法对原料噻托溴铵一水合物结晶进行微粉化处理而得到的；在气流粉碎过程中，通过下述控制方式，以保持所得微粉化噻托溴铵一水合物的水含量：1)单独控制压缩气体的露点；或，2)单独控制粉碎腔的温度；或，3)单独控制收集罐的温度；或4)同时控制上述1)
‑
3)中任意两种或三种。2.根据权利要求1所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于，在所述活性成分噻托溴铵一水合物的气流粉碎方法中，控制气流粉碎过程中粉碎压力为2bar～8bar，以及控制在所述粉碎压力下的所述压缩气体的露点为
‑
4℃～20℃。3.根据权利要求2所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于，在所述活性成分噻托溴铵一水合物的气流粉碎方法中，控制气流粉碎过程中粉碎压力为3bar～7bar，优选3.5bar～6bar，以及所述压缩气体的露点为
‑
2℃～20℃。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于，在所述活性成分噻托溴铵一水合物的气流粉碎方法中，还包括控制粉碎腔和/或收集罐的温度在
‑
4℃至18℃之间，优选
‑
4℃至10℃之间。5.根据权利要求4所述的噻托溴铵吸入粉雾剂，其特征在于，在所述活性成分噻托溴铵一水合物的气流粉碎方法中，还包括控制进料压力及进料速度；对于每批粉碎量为1g～100g的气流粉碎设备，控制所述进料压力在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓飞，杨玉兰，刘琴，
申请(专利权)人：苏州欧米尼医药有限公司，
类型：发明
国别省市：