TRIM35作为抗腺病毒感染治疗药物的新靶点及其应用制造技术

本发明专利技术公开了TRIM35作为抗腺病毒感染治疗药物的新靶点及其应用，本发明专利技术首次发现过表达TRIM35能够显著抑制腺病毒的感染、显著抑制腺病毒的复制和转录，为本领域腺病毒感染的治疗提供了一种新的药物靶点，为腺病毒感染疾病的临床治疗提供了切实的实验证据和科学依据，在抗腺病毒方面具有良好的应用前景。在抗腺病毒方面具有良好的应用前景。在抗腺病毒方面具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
TRIM35作为抗腺病毒感染治疗药物的新靶点及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体地，涉及TRIM35作为抗腺病毒感染治疗药物的新靶点及其应用。

技术介绍

[0002]人腺病毒(Human adenovirus，HAdV)是一种无包膜的双链DNA病毒，病毒颗粒呈二十面体对称结构，直径为90
‑
100nm，可划分为A
‑
G共7个亚属，其中，与呼吸道疾病相关的人腺病毒主要有B亚属(HAdV
‑
3、7、11、14、16、21、55)、C亚属(HAdV
‑
1、2、5、6)和E亚属(HAdV
‑
4)。腺病毒具有广泛组织易嗜性，可累及多个组织器官，其中以呼吸道感染最为常见，各年龄段人群普遍易感，主要是通过飞沫、粪口途径及接触污染物传播，特别是在人群密集或封闭区域传播迅速，对儿童和免疫功能低下人群尤其易感。腺病毒感染常见的临床表现为稽留高热、咳嗽、气促和喘息，甚至呼吸衰竭，需要呼吸机辅助通气治疗，严重者可遗留各种后遗症，如闭塞性细支气管炎、支气管扩张、间质纤维化和透明肺等，严重威胁患者健康，甚至危及生命，病死率较高。近年来，腺病毒引起的呼吸道感染流行已引起全球关注，不同国家、地区和季节感染情况存在差异，以常年散发为主。因此，腺病毒感染是不可忽视的公共卫生问题，需加强儿童和免疫功能低下人群的腺病毒监测，对高风险患者进行早期预防和及时治疗，为腺病毒感染防控及临床治疗提供科学依据。
[0003]然而，目前尚无针对腺病毒感染的特效药物，重症腺病毒感染主要使用广谱抗病毒药物，如西多福韦、更昔洛韦、利巴韦林，但是此类广谱抗病毒药物均存在明显的局限性，其中，西多福韦是一种抑制病毒脱氧核糖核酸合成的胞嘧啶类似物，最初是针对巨细胞病毒感染的抗病毒药物，后被证明具有抗腺病毒作用，其通过病毒编码的E2B聚合酶，结合到腺病毒DNA链中，形成了一种不可逆的稳定结构，阻止病毒DNA合成，但是西多福韦由于生物利用度低及存在肾毒性而受到一些限制，尤其是儿童及免疫功能低下的人群；更昔洛韦作为脱氧鸟苷的合成类似物，最初用于治疗疱疹病毒感染，后被证明对多种血清型腺病毒的复制具有抑制作用，但是更昔洛韦存在骨髓抑制等严重的不良反应，而且更昔洛韦需要通过病毒胸苷激酶激活才能发挥作用，而腺病毒并不编码这种激酶；利巴韦林为核苷次黄嘌呤核苷类似物，主要适应症为呼吸道合胞病毒及皮肤疱疹病毒感染，相关研究表明其可作为腺病毒治疗的一种方式，但是其存在胎儿致畸及溶血性贫血的风险。因此，目前本领域亟需开发其它更有效安全的抗腺病毒药物。
[0004]鉴于此，本专利技术首次通过实验验证发现过表达TRIM35能够显著抑制腺病毒的感染，TRIM35能够作为抗腺病毒感染治疗药物的新靶点。迄今为止，尚未见TRIM35和抗腺病毒相关的报道。

技术实现思路

[0005]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供TRIM35作为抗腺病毒感染治疗药物的新靶点及其在抗腺病毒感染治疗药物制备中的应用。
[0006]本专利技术的上述目的通过以下技术方案得以实现：
[0007]本专利技术的第一方面提供了TRIM35和/或TRIM35促进剂在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。
[0008]进一步，所述TRIM35促进剂包括过表达TRIM35的载体、促进TRIM35表达的活性肽、促进TRIM35表达的蛋白、促进TRIM35表达的寡核苷酸、促进TRIM35表达的小分子化合物。
[0009]进一步，所述TRIM35和/或TRIM35促进剂通过降解E1A以抑制腺病毒的复制和转录。
[0010]在本专利技术的具体实施方案中，本专利技术的专利技术人通过大量的实验研究首次创造性地发现腺病毒的E1A蛋白和细胞TRIM35蛋白之间的一种新的相互作用，过表达TRIM35能够显著抑制腺病毒的感染、显著抑制腺病毒的复制和转录，表明TRIM35是抗腺病毒感染治疗药物的新靶点，TRIM35促进剂能够用于腺病毒感染相关疾病的预防和/或治疗中。
[0011]进一步，本专利技术中所述的TRIM35促进剂是指任何可上调TRIM35的表达、增加TRIM35的活性、提高TRIM35的稳定性、增加TRIM35的有效作用时间、或促进TRIM35转录和翻译的物质，这些物质均可用于本专利技术，作为对于上调TRIM35有用的物质，从而可用于预防和/或治疗腺病毒感染相关疾病。所述TRIM35促进剂包括但不限于：核酸促进剂、蛋白促进剂，例如，过表达TRIM35的载体或其构建物、TRIM35蛋白或其活性肽等。
[0012]进一步，本专利技术中所述的腺病毒包括哺乳动物腺病毒属、禽腺病毒属、唾液腺病毒属和胸腺腺病毒属，其中，哺乳动物腺病毒属包括但不限于：人腺病毒、牛腺病毒、马腺病毒、鼠腺病毒、猪腺病毒、山羊腺病毒。在本专利技术的具体实施方案中，所述腺病毒优选为人腺病毒，基于血清中和、血凝表位、基因组序列和功能，人腺病毒分为A、B、C、D、E、F和G七个种，共57个血清型。目前主要流行的腺病毒类型主要有1型、3型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型、55型，其中，以3型和5型腺病毒流行最为常见。在本专利技术中，以5型腺病毒为例，示例性的研究了TRIM35在预防和/或治疗腺病毒感染相关疾病中的应用。本领域技术人员公知，各型腺病毒除Hexon、Fiber、Penton基因外，基因组高度保守，并且极少发生种内重组。因此有利于克服药物对腺病毒型别特异性的限制，通常针对腺病毒进入以后阶段的抗病毒药物都在腺病毒种内具有广谱抗腺病毒活性，也即本专利技术所述的TRIM35和/或TRIM35促进剂具有广谱抗腺病毒活性，能够用于各种型别的腺病毒的预防和/或治疗中。
[0013]进一步，本专利技术中所述腺病毒感染是指腺病毒通过多种途径侵入机体，并在易感的宿主细胞中增殖的过程。机体感染腺病毒后，可表现出不同的临床类型。依据有无症状，可分为显性感染和隐性感染。由于侵入机体的腺病毒数量较少、毒力较弱或机体的抵抗力较强，腺病毒在宿主细胞内增殖，但机体不出现明显的临床症状，称为隐性感染。隐性感染虽不出现临床症状，但腺病毒仍在体内增殖并向外界传播病毒，成为重要的传染源，因此对于隐性感染的宿主，也有抗病毒感染的必要。由于侵入机体的腺病毒数量较多、毒力较强或是机体的抵抗力较弱，腺病毒在宿主细胞内大量增殖，出现明显的临床症状，称为显性感染。
[0014]进一步，本专利技术中所述腺病毒感染相关疾病包括但不限于：腺病毒感染引起的流行性角膜炎、腺病毒感染引起的流行性结膜炎、腺病毒感染引起的咽炎、腺病毒感染引起的扁桃体炎、腺病毒感染引起的肺炎、腺病毒感染引起的肝炎、腺病毒感染引起的肠胃炎、腺病毒感染引起的出血性膀胱炎、腺病毒感染引起的婴幼儿肠套叠、腺病毒感染引起的感冒、
腺病毒感染引起的腹痛腹胀、腺病毒感染引起的肌肉关节酸痛。
[0015]本专利技术的第二方面提供了一种预防和/或治疗腺病毒感染的药物组合物。
[0016]进一步，所述药物组合物包含TRIM35本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TRIM35和/或TRIM35促进剂在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述TRIM35促进剂包括过表达TRIM35的载体、促进TRIM35表达的活性肽、促进TRIM35表达的蛋白、促进TRIM35表达的寡核苷酸、促进TRIM35表达的小分子化合物。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述TRIM35和/或TRIM35促进剂通过降解E1A以抑制腺病毒的复制和转录。4.一种预防和/或治疗腺病毒感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含TRIM35促进剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述TRIM35促进剂包括过表达TRIM35的载体、促进TRIM35表达的活性肽、促进TRIM35表达的蛋白、促进TRIM35表达的寡核苷酸、促进TRIM35表达的小分子化合物；优选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙楠，王刚，方琳，郑骏年，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：