一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法技术

本发明专利技术属于对乙酰氨基酚杂质去除技术领域，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法。本发明专利技术提供的制备方法，包括以下步骤：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后在95

【技术实现步骤摘要】
一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法


[0001]本专利技术属于对乙酰氨基酚杂质去除
，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，即提供一种降低对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚杂质N的方法。

技术介绍

[0002]对乙酰氨基酚又名扑热息痛。为白色结晶或结晶性粉末；无臭、味微苦。是一种常用的解热镇痛药，其解热作用缓慢而持久，具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。目前对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。
[0003]对乙酰氨基酚是对氨基苯酚和冰醋酸通过酰化反应生产而成，在生产过程中经常会有N,N
′‑
(氧代二
‑
4,1
‑
亚苯基)二乙酰胺这种杂质产生，该物质被欧洲药典收录，定义为对乙酰氨基酚杂质N，规定其在对乙酰氨基酚中的含量≤0.05％。
[0004]因此，为了获得合格或更优质的对乙酰氨基酚产品，提高大规模生产过程中不同批次产品的合格率，需要不断研究在制备或纯化对乙酰氨基酚的过程中如何降低对乙酰氨基酚杂质N的含量，提供一种杂质N含量超低的对乙酰氨基酚的制备方法显得尤为重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其目的是为了解决现有技术中，合成对乙酰氨基酚过程中产生对乙酰氨基酚杂质N的情况，从而提高对乙酰氨基酚成品的质量，提高不同批次产品的合格率。
[0006]针对上述技术缺陷，本专利技术的目的之一是提供一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法。
[0007]第一方面，本专利技术提供一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，包括以下步骤：
[0008]制备对乙酰氨基酚粗品：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后在95
‑
98℃(例如：97℃)下进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，所述固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；其中，所述稀酸为冰醋酸水溶液或者之前回收的酰化母液；
[0009]精制对乙酰氨基酚：将所述对乙酰氨基酚粗品进行脱色处理、过滤处理、冷却结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚。
[0010]在上述制备方法，作为一种优选的实施方式，所述对氨基苯酚和抗氧化剂的质量比为1：(0.015
‑
0.03)；
[0011]在上述制备方法，作为一种优选的实施方式，所述对氨基苯酚含量≥99.7％(HPLC)，对氨基苯酚中的4,4'
‑
二氨基二苯醚含量≤0.1％(HPLC)。
[0012]在上述制备方法，作为一种优选的实施方式，所述对氨基苯酚和冰醋酸的摩尔比为1：(1
‑
1.2)。
[0013]和/或，所述对氨基苯酚和稀酸的质量比为1：(1
‑
3)，优选为1：(1
‑
1.5)。
[0014]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，在所述稀酸中，醋酸的质量分数为50
‑
64％(例如：52％、54％、56％、58％、62％)。
[0015]在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述酰化反应的时间为3
‑
6h(例如：4h、5h)。
[0016]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述采酸的温度为100
‑
150℃(例如：120℃、130℃、140℃)；
[0017]所述采酸的时间为2
‑
3h(例如：2.5h)；
[0018]待对氨基苯酚和采出醋酸的质量比为1：(0.16
‑
0.30)时，停止采酸。
[0019]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述降温结晶是指降温至25
‑
30℃结晶。
[0020]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，在所述脱色处理中，向所述对乙酰氨基酚粗品中加入纯水、脱色剂和抗氧化剂进行脱色处理；
[0021]进一步优选地，所述对乙酰氨基酚粗品、纯水、脱色剂和抗氧化剂的质量比为1：(1.5
‑
2.0)：(0.02
‑
0.07)：(0.01
‑
0.05)；
[0022]和/或，所述脱色剂为活性炭；
[0023]和/或，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠；
[0024]和/或，所述脱色处理的温度为95
‑
110℃，即煮沸即可；
[0025]和/或，所述脱色处理的时间为20
‑
40min，优选为30min。
[0026]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述冷却结晶处理是将过滤处理后的滤液降温结晶，优选地，降温至25
‑
30℃。
[0027]第二方面，本专利技术还提供了一种上述制备方法得到的对乙酰氨基酚；
[0028]在上述对乙酰氨基酚中，作为一种优选实施方式，所述对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚杂质N含量低于0.005％。
[0029]专利技术人通过研究发现，降低对氨基苯酚和冰醋酸发生酰化反应的温度，通过增加抗氧化剂的用量，和/或控制原料对氨基苯酚中的4,4'
‑
二氨基二苯醚含量，可以降低对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚杂质N的含量。
[0030]本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：
[0031]本专利技术方法可以将对乙酰氨基酚中的杂质N含量控制在0.05％以下，优选条件下可以将其控制在0.005％以下，多批次生产的对乙酰氨基酚中杂质N含量控制稳定，产品合格率高。另外，此工艺调整并未对其他杂质的去除和最终产品收率产生明显不利影响。本专利技术至少通过以下方式之一来降低对乙酰氨基酚中的杂质N含量：
[0032]1、严格控制原料对氨基苯酚纯度，要求对氨基苯酚中4,4'
‑
二氨基二苯醚杂质含量≤0.1％，以避免4,4'
‑
二氨基二苯醚与醋酸反应生成杂质N。
[0033]2、酰化过程中加入适当的抗氧化剂，以避免对氨基苯酚高温环境自身氧化脱水，先生成杂质4,4'
‑
二氨基二苯醚，后继续与醋酸反应生成杂质N。
[0034]3、酰化过程中降低反应温度，以降低对氨基苯酚氧化杂质的生成，最终控制对乙
酰氨基酚杂质N的生成。
具体实施方式
[0035]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够实践和再现。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0036]下面通过实施例对本专利技术一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。以下提供的实施例可作为本
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备对乙酰氨基酚粗品：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后在95
‑
98℃下进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，所述固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；其中，所述稀酸为冰醋酸水溶液或者之前回收的酰化母液；精制对乙酰氨基酚：将所述对乙酰氨基酚粗品进行脱色处理、过滤处理、冷却结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚。2.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述对氨基苯酚和抗氧化剂的质量比为1：(0.015
‑
0.03)。3.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述对氨基苯酚含量≥99.7％，对氨基苯酚中的4,4'
‑
二氨基二苯醚含量≤0.1％。4.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述对氨基苯酚和冰醋酸的摩尔比为1：(1
‑
1.2)；和/或，所述对氨基苯酚和稀酸的质量比为1：(1
‑
3)，优选为1：(1
‑
1.5)。5.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质N含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的时间为3
‑
6h；所述采酸的温度为100
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：韩啸，董永广，马宁宁，刘晓莲，王晓凤，卢朝湖，徐亚威，王莉莉，段广播，杨藏军，支永强，
申请(专利权)人：河北冀衡药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：