一种含酰胺键脂质的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，公开了一种含酰胺键脂质的合成方法。该合成方法，包括以下步骤：将羧酸、胺、碱催化剂、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得含酰胺键脂质。本发明专利技术的合成方法将羧酸、胺、碱催化剂、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得含酰胺键脂质，条件温和，低于绝大多数脂质体的相变温度与水解温度，并且产率显著提高，更适用于脂质的合成。与传统的偶联试剂催化酰胺化方法相比，本发明专利技术的合成方法更加经济高效、易于纯化，产率高。产率高。

【技术实现步骤摘要】
一种含酰胺键脂质的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，特别涉及一种含酰胺键脂质的合成方法。

技术介绍

[0002]脂质纳米颗粒(Lipid nano particles，简称LNPs)递送系统是当下最先进和主流的mRNA疫苗递送系统。LNPs一般由可离子化或阳离子脂质、膦脂、胆固醇和聚乙二醇化的脂质组成。结构上均为具有自组装性能的两亲性分子，LNPs各成分结构确定，重现性好，利于质量监管。同时因其具有较长的体内循环时间、良好的生物相容性等优点而受到广泛关注。
[0003]由于天然脂质通常为混合物，品质不稳定且安全性难以保证，目前的LNPs递送系统均使用合成脂质构建。但合成脂质的步骤复杂、提纯困难，往往难以大规模生产。
[0004]酰胺键是构建合成脂质的一种重要母核。尽管以醇、醛、酮、酯、腈和肟为原料合成酰胺的方法很多，但羧酸和胺的脱水缩合仍然是最直接和最主要的方法(参见文献：Tetrahedron Lett.2013,54,4922
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4925；Organomet.Chem.2014,28,900
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907；J.Am.Chem.Soc.2006,128,13064
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13065；J.Am.Chem.Soc.2012,134,15233
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15236；Tetrahedron Lett.2002,43,7221
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7223；Tetrahedron 2014,70,4420
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4424)。传统的直接脱水缩合通常发生在相对恶劣的条件下(温度>200℃)，不能容忍敏感的官能团，因此难以用于合成脂质(参见文献：Synth.Commun.1993,23,2761
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2770；Tetrahedron Lett.1989,30,2771
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2774)。为了克服这些缺点，人们开发了许多经典的偶联剂，如碳酰二亚胺、膦、脲、铵盐等，以在温和的条件下原位活化羧酸，然而，现有的这些方法大多数都存在成本高、原子经济性差和纯化过程繁琐等问题(参见文献：J.Am.Chem.Soc.1955,77,1067
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1068；J.Am.Chem.Soc.1969,91,5669
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5671；J.Org.Chem.2001,66,5245
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5247)。因此，仍然迫切需要开发更经济、更简便的方法来构建酰胺键。
[0005]现有技术中有通过硫酰氟介导酰胺化的方法，然而，硫酰氟价格昂贵且作为气体并不适用于工业化生产。现有技术还有利用溴甲基磺酰氟和氢氧化钾组合作为水去除体系，从羧酸和胺中合成酰胺和多肽，但该方法用于合成长链的脂质产率不佳(产率难超过50％)并且反应温度较高，容易使脂质水解失活。
[0006]因此，亟需提供一种新的含酰胺键脂质的合成方法，该合成方法不仅可在低温下进行，而且经济高效，产物产率高。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种含酰胺键脂质的合成方法。所述合成方法的反应条件温和、操作简单、安全环保、经济高效、产物易纯化，产率高。所述合成方法用于解决目前合成方法的缺点与不足，高效经济地合成多种含酰胺键脂质，应用于有机合成，医药技术等领域。
[0008]本专利技术的专利技术构思为：本专利技术制得的产物是一类含酰胺键脂质，是通过简单的硫氟交换活化羧基，在辅助碱的作用下，脱去一分子磺酸进行酰胺化得到的。本专利技术基于硫氟
交换点击化学创新性地开发了一种羧酸/胺直接酰胺化方法，该方法反应条件温和、操作简单、安全环保、经济高效、产物易于纯化、产率高(产率不低于80％)，可以应用于一系列含酰胺键脂质的合成，满足实验室大量制备和工业生产放大的条件。
[0009]本专利技术提供一种含酰胺键脂质的合成方法。
[0010]具体的，一种含酰胺键脂质的合成方法，包括以下步骤：
[0011]将羧酸、胺、碱催化剂、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得所述含酰胺键脂质。
[0012]即上述合成方法以羧酸、胺为原料，在碱催化剂存在的条件下，以氯甲基磺酰氟原位活化羧酸反应生成含酰胺键脂质。
[0013]优选的，所述羧酸的结构式为其中，R1为取代或未取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基、芳香环、聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。
[0014]进一步优选的，所述聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚的重均分子量为200
‑
50000。
[0015]进一步优选的，所述取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基的取代基为C1‑
C
10
烃基、C1‑
C
10
环烷基、甲氧基或氟中的至少一种。
[0016]进一步优选的，所述取代的聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚的取代基为保护或未保护的羧基、巯基、羟基、氨基、C1‑
C6烷基。所述保护为预先连接上保护基团。
[0017]优选的，所述C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基中包含或不包含其他官能团，其他官能团包括醚键、酯基、羰基、羟基、羧基、磷酸酯中的至少一种。
[0018]优选的，所述胺的结构式为其中，R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、芳香环、氢。
[0019]优选的，所述聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚的重均分子量为200
‑
50000。
[0020]优选的，所述取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基的取代基为C1‑
C
10
烃基、C3‑
C
10
环烷基、甲氧基、氟、取代或未取代的磷酸酯。
[0021]优选的，所述取代的聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚的取代基为保护或未保护的羧基、巯基、羟基、氨基、C1‑
C6烷基。所述保护为预先连接上保护基团。保护基团为酰基类、醚类、苄基类、缩醛类、缩酮类、硅醚类、氧羰基类、三苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含酰胺键脂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将羧酸、胺、碱催化剂、氯甲基磺酰氟混合，反应，制得所述含酰胺键脂质。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述羧酸的结构式为其中，R1为取代或未取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基、芳香环、聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基的取代基为C1‑
C
10
烃基、C1‑
C
10
环烷基、甲氧基或氟中的至少一种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述胺的结构式为其中，R2和R3各自独立地为取代或未取代的C1‑
C
25
烷基、C2‑
C
25
烯基、C2‑
C
25
炔基、C3‑
C
25
环烷基、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、芳香环、氢。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述取代的C1‑
C
25

【专利技术属性】
技术研发人员：秦华利，陈显霖，
申请(专利权)人：广东和境生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：