一种非布司他的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种非布司他的制备方法，属于医药合成技术领域

【技术实现步骤摘要】
一种非布司他的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种非布司他的制备方法
。

技术介绍

[0002]非布司他主要成份为非布佐司他，其化学名为2‑
[(3
‑
氰基
‑4‑
异丁氧基
)
苯基
]‑4‑
甲基
‑5‑
噻唑羧酸，为黄嘌呤氧化酶
(XO)
抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗
。
[0003]非布司他主要合成路线为：以2‑
(3
‑
醛基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑为起始原料，经异丁基化
、
氰化
、
水解得非布司他
。
但是该合成路线得到的非布司他，需要经过多次重结晶才能得到合格的非布司他成品，造成工艺收率低，操作繁琐，不适合工业化生产
。

技术实现思路

[0004]本专利技术目的在于提供一种非布司他的制备方法，避免得到合格的非布司他成品需要多次重结晶
、
收率低
、
操作繁琐的技术问题
。
[0005]为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]一种非布司他的制备方法，所述制备方法以2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑<br/>甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯为起始原料，经过异丁基化反应
、
氰基化反应
、
重结晶和水解反应，一次合成成品非布司他
。
[0007]进一步地，在所述异丁基化反应中，包括通过加水析晶，过滤干燥，得到2‑
(3
‑
醛基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑
。
[0008]更进一步地，在所述异丁基化反应中，2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯和水的质量比为1：
15
～
20
；
[0009]和
/
或，在所述异丁基化反应中，将1‑
溴代异丁烷作为异丁基化反应的原料
、
碳酸钾作为缚酸剂
、N,N
‑
二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应，其中，所述的2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯
、1
‑
溴代异丁烷和碳酸钾的摩尔比为1：2～3：
0.5
～
1.5
；所述的2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯与
N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量比为1：5～
8。
[0010]进一步地，在所述氰基化反应中，控制异丁基化产物2‑
(3
‑
醛基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑即中间体4与其肟化物的含量均小于
0.1
％后，得到2‑
(3
‑
氰基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑
。
[0011]更进一步地，在所述氰基化反应中，将中间体
4、
盐酸羟胺
、
甲酸和甲酸钠作为氰基化反应原料进行反应，其中，所述的中间体4与盐酸羟胺的摩尔比为
1:1.7
～
2.0
；所述的中间体
4、
甲酸与甲酸钠的质量比为1：
10
～
15
：
0.2
～
0.4。
[0012]进一步地，在所述重结晶中，将氰基化产物2‑
(3
‑
氰基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑即中间体5，与第一有机溶剂混合，升温使中间体5及其杂质都完全溶解，然
后降温使中间体5过饱和析出，同时杂质仍溶解在第一有机溶剂中，从而分离得到中间体5精品
。
[0013]更进一步地，在所述重结晶中，所述的中间体5与第一有机溶剂的质量比为1：
10
～
15
；
[0014]和
/
或，所述第一有机溶剂选自甲醇
、
乙醇和异丙醇中的一种或多种；
[0015]和
/
或，所述升温的最终温度为
70
～
85℃
；
[0016]和
/
或，所述降温的最终温度为
20
～
25℃。
[0017]进一步地，在所述水解反应中，对重结晶得到的氰基化产物2‑
(3
‑
氰基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑精品即中间体5精品进行加碱水解反应，然后加水析晶，酸调
pH
，过滤干燥，一次得到成品非布司他
。
[0018]更进一步地，在所述水解反应中，将中间体5精品与第二有机溶剂混合并加热至
50
～
60℃
，加入氢氧化钠溶液进行水解反应，之后降温至
20
～
25℃
，加水混合一定时间后，用盐酸溶液调
pH
为2～3，固体析出，过滤干燥后得到成品非布司他
。
[0019]更进一步地，所述的中间体5精品与氢氧化钠的摩尔比为1：
1.15
～
1.3
；
[0020]和
/
或，所述的中间体5精品与第二有机溶剂的质量比为1：
10
～
15
；
[0021]和
/
或，所述第二有机溶剂选自甲醇
、
乙醇
、
异丙醇和乙酸乙酯中的一种或多种；
[0022]所述第二有机溶剂与第一有机溶剂相同或不同，优选相同；
[0023]和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种非布司他的制备方法，其特征在于，所述制备方法以2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯为起始原料，经过异丁基化反应
、
氰基化反应
、
重结晶和水解反应，一次合成成品非布司他
。2.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述异丁基化反应中，包括通过加水析晶，过滤干燥，得到2‑
(3
‑
醛基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑
。3.
如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述异丁基化反应中，2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯和水的质量比为1：
15
～
20
；和
/
或，在所述异丁基化反应中，将1‑
溴代异丁烷作为异丁基化反应的原料
、
碳酸钾作为缚酸剂
、N,N
‑
二甲基甲酰胺作为溶剂进行反应，其中，所述的2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯
、1
‑
溴代异丁烷和碳酸钾的摩尔比为1：2～3：
0.5
～
1.5
；所述的2‑
(3
‑
甲酰基
‑4‑
羟基苯基
)
‑4‑
甲基
‑
噻唑
‑5‑
羧酸乙酯与
N,N
‑
二甲基甲酰胺的质量比为1：5～
8。4.
如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述氰基化反应中，控制异丁基化产物2‑
(3
‑
醛基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑即中间体4与其肟化物的含量均小于
0.1
％后，得到2‑
(3
‑
氰基
‑4‑
异丁氧基苯基
)
‑4‑
甲基
‑5‑
甲酸乙酯噻唑
。5.
如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在所述氰基化反应中，将中间体
4、
盐酸羟胺
、
甲酸和甲酸钠作为氰基化反应原料进行反应，其中，所述的中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖辉，马宁宁，刘晓莲，杨藏军，韩啸，魏晶磊，徐亚威，李焕君，赵明茹，董永广，
申请(专利权)人：河北冀衡药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：