控制安乃近杂质制造技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，具体涉及一种控制安乃近杂质4‑

【技术实现步骤摘要】
控制安乃近杂质4
‑
N亚甲基磺酸钠安乃近含量的安乃近的制备方法


[0001]本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种控制安乃近杂质4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近含量的安乃近的制备方法
。

技术介绍

[0002]安乃近主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎
、
头痛
、
风湿性痛
、
牙痛及肌肉痛等
。
安乃近合成工艺一般都是以吡唑酮为基础原料，经甲基化反应制得安替比林
(AT)
；再经亚硝化
、
还原成4‑
氨基安替比林
(AA)
，然后经甲酰化得4‑
甲酰氨基安替比林
(FAA)
，再经甲基化得4‑
甲氨基安替比林
(MAA)
；最后经缩合反应得到安乃近
。
[0003]随着安乃近市场的不断发展，产品逐渐进入欧洲市场，而欧盟
COS
标准要求的安乃近质量标准和我国国标要求的质量标准有一些不同之处，欧盟
COS
标准在含量和杂质要求方面更严格，这就要求我们改变现有的生产方法，生产出纯度更高
(
即折干品含量为
99.0
％～
101.0
％
)
，杂质更少
(
即其他任何检测到的未知杂质
≤0.05
％
)
的安乃近原料药，以符合
COS
>标准
。
安乃近，按照
EP
药典，用高效液相色谱检测时，经常检测到一个未知杂质的分离峰
(
与溶剂甲醇峰相邻，极性非常大
)
，影响安乃近的质量
。
本申请专利技术人经研究发现该未知杂质为4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近，根据
EP
药典规定，未知杂质的含量需要
≤0.05
％，采用现有技术制备得到的安乃近中4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近的含量大于
0.05
％，不满足
EP
药典的规定，所以有必要进一步优化安乃近的制备工艺以降低此杂质的含量
。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供了一种控制安乃近杂质4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近含量的安乃近的制备方法，本专利技术通过限制4‑
甲酰氨基安替比林中4‑
氨基安替比林的质量百分含量不超过
1.5
％，将4‑
甲酰氨基安替比林溶于水后，同时加入硫酸二甲酯和碱液进行反应，可以使制备得到的安乃近中4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近
(
未知杂质
)
含量
≤0.05
％，符合欧洲药典的规定
。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]本专利技术提供了一种控制安乃近杂质4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近含量的安乃近的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0007]制备甲基化料液：将4‑
甲酰氨基安替比林溶于水后，同时加入硫酸二甲酯和碱液进行反应，得到甲基化料液；
[0008]制备4‑
甲氨基安替比林固体：将得到的甲基化料液经水解
、
中和后静置分层，取上层4‑
甲氨基安替比林油降温析晶，得到4‑
甲氨基安替比林固体；
[0009]制备安乃近：将得到的4‑
甲氨基安替比林固体
、
乙醇
、
焦亚硫酸钠
、
活性炭
、
甲醛混合后进行反应，得到安乃近；
[0010]所述4‑
甲酰氨基安替比林中4‑
氨基安替比林的质量百分含量不超过
1.5
％
。
[0011]本专利技术通过限制4‑
甲酰氨基安替比林中4‑
氨基安替比林的质量百分含量不超过
1.5
％，将4‑
甲酰氨基安替比林溶于水后，同时加入硫酸二甲酯和碱液进行反应，可以使制备得到的安乃近中4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近
(
未知杂质
)
含量
≤0.05
％，符合欧洲药典的规定
。
[0012]进一步的，在制备甲基化料液步骤中，4‑
甲酰氨基安替比林溶于水后进行搅拌；所述搅拌后溶液温度在5‑
15℃
时，再同时加入硫酸二甲酯和碱液，所述反应的温度不超过
25℃
；
[0013]和
/
或，在制备甲基化料液步骤中，所述碱液包括氢氧化钠水溶液
、
氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液中的至少一种；所述反应的时间为
30
‑
60min
，所述硫酸二甲酯和所述碱液加入完毕后溶液的
pH
值为9‑
11
；
[0014]和
/
或，在制备甲基化料液步骤中，所述4‑
甲酰氨基安替比林
、
水
、
硫酸二甲酯和所述碱液中碱的质量比为：1：
(1.5
‑
2)
：
(0.55
‑
1)
：
(0.35
‑
0.63)
；
[0015]和
/
或，在制备甲基化料液步骤中，所述碱液中碱的质量百分含量为
30
％
‑
40
％
。
[0016]进一步的，在制备4‑
甲氨基安替比林固体步骤中，所述水解的步骤包括：将甲基化料液进行搅拌，然后加入浓硫酸进行水解；
[0017]和
/
或，所述浓硫酸的质量分数为
93
‑
98
％，所述4‑
甲酰氨基安替比林和浓硫酸的质量比为1：
(0.5
‑
1)
；
[0018]和
/
或，在制备4‑
甲氨基安替比林固体步骤中，所述水解的温度为
80
‑
106℃
，所述水解的时间为3‑5小时；
[0019]和
/
或，在制备4‑
甲氨基安替比林固体步骤中，所述中和包括一次中和和二次中和；所述一次中和的步骤包括：将水解后的料液加入一次中和罐中升温，然后加入碱液中和至
pH
值为2‑
2.5
，加入水调节料液比重为
1.18
‑
1.22
，然后加入活性炭进行脱色
。
[0020]进一步的，在所述一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种控制安乃近杂质4‑
N
亚甲基磺酸钠安乃近含量的安乃近的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：制备甲基化料液：将4‑
甲酰氨基安替比林溶于水后，同时加入硫酸二甲酯和碱液进行反应，得到甲基化料液；制备4‑
甲氨基安替比林固体：将得到的甲基化料液经水解
、
中和后静置分层，取上层4‑
甲氨基安替比林油降温析晶，得到4‑
甲氨基安替比林固体；制备安乃近：将得到的4‑
甲氨基安替比林固体
、
乙醇
、
焦亚硫酸钠
、
活性炭
、
甲醛混合后进行反应，得到安乃近；所述4‑
甲酰氨基安替比林中4‑
氨基安替比林的质量百分含量不超过
1.5
％
。2.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在制备甲基化料液步骤中，4‑
甲酰氨基安替比林溶于水后进行搅拌；所述搅拌后溶液温度在5‑
15℃
时，再同时加入所述硫酸二甲酯和所述碱液，所述反应的温度不超过
25℃
；和
/
或，在制备甲基化料液步骤中，所述碱液包括氢氧化钠水溶液
、
氢氧化钾水溶液或碳酸钠水溶液中的至少一种；所述反应的时间为
30
‑
60min
，所述硫酸二甲酯和所述碱液加入完毕后溶液的
pH
值为9‑
11
；和
/
或，在制备甲基化料液步骤中，所述4‑
甲酰氨基安替比林
、
水
、
硫酸二甲酯和所述碱液中碱的质量比为：1：
(1.5
‑
2)
：
(0.55
‑
1)
：
(0.35
‑
0.63)
；和
/
或，在制备甲基化料液步骤中，所述碱液中碱的质量百分含量为
30
％
‑
40
％
。3.
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在制备4‑
甲氨基安替比林固体步骤中，所述水解的步骤包括：将甲基化料液进行搅拌，然后加入浓硫酸进行水解；和
/
或，所述浓硫酸的质量分数为
93
‑
98
％，所述4‑
甲酰氨基安替比林和浓硫酸的质量比为1：
(0.5
‑
1)
；和
/
或，在制备4‑
甲氨基安替比林固体步骤中，所述水解的温度为
80
‑
106℃
，所述水解的时间为3‑5小时；和
/
或，在制备4‑
甲氨基安替比林固体步骤中，所述中和包括一次中和和二次中和；所述一次中和的步骤包括：将水解后的料液加入一次中和罐中升温，然后加入碱液中和至
pH
值为2‑
2.5
，加入水调节料液比重为
1.18
‑
1.22
，然后加入活性炭进行脱...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖辉，董永广，刘晓莲，马宁宁，王晓凤，杨藏军，韩啸，杨福华，蔡世恒，赵明茹，张少萌，李焕君，
申请(专利权)人：河北冀衡药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：