SUMO活化酶抑制剂和抗CD38抗体的施用制造技术

本公开提供了用于治疗有需要的患者的癌症或自身免疫疾病的方法、药物组合物和药盒。所述方法包括向有需要的患者施用小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂诸如氨基磺酸[(1R,2S,4R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SUMO活化酶抑制剂和抗CD38抗体的施用


[0001]本公开涉及治疗癌症和自身免疫疾病的方法。具体而言，本公开提供了用于通过施用小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂与一种或多种抗CD38抗体的组合来治疗各种癌症和自身免疫疾病的方法。

技术介绍

[0002]2012年，据估计全世界有1400万例确诊癌症病例，且有约820万例死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长；仅2030年，单纯由于人口的增长和老龄化，预计就会发生约2130万例新癌症病例和1310万例癌症死亡。癌症为美国第二大常见死因，仅次于心脏病，约占每4例死亡中的1例。美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，2014年大约有1,450万美国人有癌症病史。这些个体中的一些没有癌症，而其他人仍具有癌症证据并且可能正在接受治疗。尽管医学进步提高了癌症生存率，但仍需要新的和更有效的治疗。
[0003]癌症治疗主要依靠手术、放疗和/或细胞毒性化学疗法的组合。然而，在过去十年内，靶向癌症疗法开启了肿瘤学领域的新纪元。靶向癌症疗法为被设计干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，并且可包括小分子和较大化学实体，诸如单克隆抗体(mAb)。
[0004]CD38为多功能蛋白，其具有受体介导的粘附和信号传导功能，以及经由其胞外酶活性介导钙动员、催化环状ADP
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核糖(cADPR)和ADPR形成的功能。CD38介导细胞因子分泌以及淋巴细胞的活化和增殖(Funaro等人,J.Immunolog 145:2390
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6,1990；Terhorst等人,Cell 771
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80,1981；Guse等人,Nature 398:70
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3,1999)。CD38在多种恶性血液疾病中表达，包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，诸如B细胞慢性淋巴细胞性白血病、T细胞和B细胞急性淋巴细胞性白血病、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、原发性系统性淀粉样变性、套细胞淋巴瘤、前淋巴细胞性/骨髓细胞性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、滤泡性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、大颗粒淋巴细胞性(LGL)白血病、NK细胞白血病和浆细胞白血病。
[0005]多发性骨髓瘤为血液恶性肿瘤，其特征在于恶性浆细胞在骨髓中的扩增。(Saltarella等人,Cell,9,167
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180,2020)。尽管可获得新的抗多发性骨髓瘤剂，即蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物，但多发性骨髓瘤仍为无法治愈的疾病。(Fairfield等人,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1364,32
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51,2016；Solimando等人,J.Clin.Med.,8,997,2019)。一项现实世界的回溯性研究表明，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物难治性患者的中位总生存期大约为八个月。(Usmani等人,Oncologist,21,1355
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1361,2016)。人特异性抗CD38 IgG1单克隆抗体达雷木单抗(Daratumumab)为被批准用于治疗多发性骨髓瘤的首创人特异性生物制剂。(Touzeau等人,Expert Opin.Biol.Ther.,17,887
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893,2017)。然而，尽管达雷木单抗的临床功效已确立，但大约60％的患者未达到部分反应，并且最终所有患者均会经历进展。(Nooka等人,Cancer,125,2991
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3000,2019)。因此，需要新颖且有效的疗法来解决这一高度未满足的医学需要。
[0006]非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)为美国和欧洲最常见的癌症之一，每年分别诊断出超过
70,000例和93,000例新病例。Siegel R.L.,等人,CA Cancer J.Clin.68(1):7
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30(2018)；Ferlay J.,等人,Eur.J.Cancer 103:356
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87(2018)。NHL为一组具有不同临床特征的异质性恶性肿瘤，可通过一系列不同治疗方式对其进行最佳管理。NHL的范围包括更多的惰性变异型，诸如滤泡性和边缘带淋巴瘤，至更具侵袭性的亚型，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管全身化学疗法为大多数NHL变异型的主要治疗手段，但抗肿瘤定向单克隆抗体在所述疾病的治疗中具有重要作用。Oflazoglu E.,等人,MAbs 2(1):14
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9(2010)。现在，靶向B细胞抗原CD38的单克隆抗体(诸如达雷木单抗)为许多B细胞NHL的标准治疗方案的一部分。Keating GM,Drugs 70(11):1445
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76(2010)。然而，一旦NHL对标准化学疗法和基于抗体的疗法而言变得难治，则总体预后不良，长期生存率有限。因此，需要新颖且有效的疗法来解决这一高度未满足的医学需要。
[0007]小泛素样修饰物(SUMO)活化酶(SAE)抑制剂为可用于靶向疗法的小分子的实例。SUMO为泛素样蛋白(Ubl)家族的成员，它以与Ub
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缀合相似的方式共价缀合至细胞蛋白(Kerscher,O.等人,Annu Rev Cell Dev Biol.22:159
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80(2006))。哺乳动物细胞表达三种主要同工型：SUMO1、SUMO2和SUMO3。SUMO2与SUMO3具有约95％的氨基酸序列同源性，而与SUMO1具有约45％的序列同源性(Kamitani,T.,等人,J Biol Chem.273(18):11349
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53(1998))。SUMO蛋白可与蛋白质的单一赖氨酸残基缀合(单sumo化)，或可与已与形成SUMO链的蛋白质缀合的第二SUMO蛋白缀合(多sumo化)。仅SUMO2/3可形成此类链，因为它们具有内部共有的SUMO修饰位点(Tatham,M.H.,等人,J Biol Chem.276(38):35368
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74(2001))。在肾脏、淋巴结和脾细胞中发现了另一种同工型SUMO4，但尚未了解SUMO4是否可与细胞蛋白缀合。
[0008]SAE以ATP依赖性方式激活SUMO1、SUMO2和SUMO3(参见，例如美国专利申请公开号2010/0160177 A1(图1B)和美国专利9,434,765B2(图2))。SAE为由SAE1(SUMO活化酶亚单元1)和SAE2(UBA2)组成的异二聚体。与其他E1活化酶一样，SAE使用ATP对SUMO的C端甘氨酸残基进行腺苷酸化。在第二步中，在SUMO的C端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间接着形成硫酯中间体。接下来，将SUMO从E1转移至SUMO缀合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基。与含有许多E2酶的Ub途径不同，Ubc9为目前唯一已知的SUMO缀合酶，并且可与SUMO1、SUMO2和SUMO3蛋白一起发挥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗病症的方法，其中所述病症为癌症或自身免疫疾病，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体选自由以下组成的组：伊沙妥昔单抗、达雷木单抗、迈泽妥单抗、MOR03087(还称为MOR202)、SG303、mAb024和mAb003。3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为迈泽妥单抗。4.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为达雷木单抗。5.如权利要求4所述的方法，其中所述达雷木单抗以包含达雷木单抗和透明质酸酶
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fihj的可注射制剂形式提供。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐口服施用。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐静脉内或皮下施用。8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐通过静脉内输注施用。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述病症为癌症。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述病症为CD38阳性癌症。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述病症为血液恶性肿瘤。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述病症为多发性骨髓瘤。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述病症为CD38阳性多发性骨髓瘤。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述病症为CD38阳性复发或难治性多发性骨髓瘤。15.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述病症为淋巴瘤或白血病。16.如权利要求1至11和15中任一项所述的方法，其中所述病症为滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或伯基特淋巴瘤。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每天施用。18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐每周施用一次。19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐每周施用两次。
20.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐在14天、21天或28天的治疗周期中施用。21.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐在14天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。22.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐在14天周期的第0天、第3天、第7天和第10天施用。23.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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263a)或其药学上可接受的盐在28天周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用。24.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述氨基磺酸[(1R,2S,4R)
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【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：