一种羧基麦芽糖铁复合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新型的羧基麦芽糖铁复合物及其制备方法，可快速通过静脉给药方式进行补铁。该化合物以麦芽糖糊精和三氯化铁为起始原料，经氧化、络合、超滤、干燥等工序制备得到，制备的羧基麦芽糖铁复合物Fe

【技术实现步骤摘要】
一种羧基麦芽糖铁复合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于制药领域，涉及一种麦芽糖铁复合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]铁是人体内必须的微量元素，缺铁可能会导致人体的神经、智能、免疫系统、消化系统发生改变或出现异常，往往会引起头晕乏力、脸色苍白,贫血等症状,其中最常见的也就是缺铁性贫血。医学上，有多种治疗手段可以对人体内的铁进行补充，目前最有效的补铁技术是使用静脉注射铁剂，尤其对于严重的缺铁性贫血、肠内铁吸收障碍、肠内铁吸收不耐受、口服无效的缺铁性疾病(如透析患者)，治疗效果更佳。
[0003]多糖铁复合物是目前广泛应用的采用静脉注射治疗抗缺铁性贫血的补铁剂，相比传统意义上的口服补铁剂(如硫酸亚铁，富马酸铁等)，具有吸收好、副作用低、疗效快等优点，特别适用于肾脏疾病血液透析所导致的缺铁性贫血。
[0004]羧基麦芽糖铁复合物是由瑞士原研企业维福国际有限公司在2007年研发上市，其产品规格有两种，分别为10ml含500mg铁、2ml含100mg铁，针对缺铁性患者，采用静脉给药方式进行治疗，每次需注射1g铁，给药周期为每间隔一周给药一次直至体内血红蛋白水平恢复正常为止。
[0005]原研公司维福公开了一种羧基麦芽糖铁复合物的制备方法(CN1705682A)，专利中采用市售麦芽糊精作为起始原料，溴化钠作为催化剂，用次氯酸钠溶液先是将麦芽糖糊精氧化，然后再和铁盐溶液混合，利用碳酸钠溶液调节pH得到羧基麦芽糖铁复合物，最后使用醇析技术制备得到原料药。
[0006]国内也有很多制药公司报道了羧基麦芽糖铁复合物制备方法，如专利CN108129582A报道了一种羧基麦芽糖铁复合物的制备方法，利用麦芽糊精在相转移催化剂存在下于碱性水溶液中用含次氯酸苏丁酯的氧化剂，并将氧化的麦芽糊精溶液和三价铁盐溶液混合，最后利用醇析技术获得原料药。该方法制备的羧基麦芽糖铁复合物分子量在15万
‑
23万道尔顿，铁含量26％
‑
31％。
[0007]专利CN106977621A同样报道了一种羧基麦芽糖铁复合物的制备方法，通过氧化、络合、解聚和聚合、粗品的制备、精制五个步骤制备得到，同样也是以麦芽糊精为起始原料，采用次氯酸钠溶液氧化后和铁盐络合，最后使用乙醇获得原料药。赵维(精细化工，49卷11期)等人报道了一种羧基麦芽糖铁制备方法，麦芽糖糊精经氧化、络合、调酸、调碱、醇析等步骤制备得到。
[0008]本实验室经过研究发现，根据上述专利和文献报道的方法制备的羧基麦芽糖铁复合物，在稳定性试验过程中发现，杂质二价铁离子均呈现上升趋势。并且已有研究表明，药物在体内二价铁离子含量显著影响体内氧化应激反应，二价铁离子含量越高，氧化应激反应产生风险越高。因此，本实验室开发了一种新的羧基麦芽糖铁复合物制备方法，其制备的羧基麦芽糖铁复合物结构稳定，稳定性过程中杂质二价铁离子含量稳定，动物试验显示副作用低。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种新型的羧基麦芽糖铁复合物及其制备方法，本专利技术提供的羧基麦芽糖铁复合物具有结构稳定、降解杂质少、副反应低等优点。
[0010]本专利技术的目的可以通过如下技术方案实现：
[0011]一种羧基麦芽糖铁复合物的制备方法，包含以下步骤:
[0012](1)将麦芽糖糊精用纯化水溶解，加入催化剂四丁基溴化铵，搅拌溶解；
[0013](2)室温下滴加次氯酸钠溶液；
[0014](3)步骤(2)制备的氧化糊精溶液和三氯化铁溶液混合，用碳酸钠溶液调节pH值8～11；
[0015](4)升温至50～60℃反应4～8h，继续升温至130～140℃反应2～5小时，反应结束，料液冷却后出料；
[0016](5)料液用稀盐酸溶液调pH值4～7，然后经超滤工序去除无机盐和小分子化合物，再喷雾干燥制备原料药；
[0017](6)制备的原料药用纯化水按每1ml含50mg铁配成药液，药液再经过高温灭菌后即得到最终的羧基麦芽糖铁复合物制剂产品。
[0018]作为本专利技术的一种优选，步骤(1)中麦芽糖糊精用1.5～2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量0.05％～0.2％催化剂四丁基溴化铵，搅拌溶解。
[0019]作为本专利技术的一种优选，步骤(2)室温下滴加5～10倍麦芽糖糊精重量的次氯酸钠溶液，滴加时间控制在30
‑
90分钟；氯酸钠溶液重量优选麦芽糖糊精的5～8倍，进一步优选麦芽糖糊精的5～6倍糊精，更进一步优选麦芽糖糊精的5.5～6倍；次氯酸钠溶液滴加时长优选30～60分钟，进一步优选30～40分钟，更进一步优选30～35分钟。
[0020]作为本专利技术的一种优选，步骤(3)上述制备的氧化糊精溶液和三氯化铁溶液混合，用碳酸钠溶液调节pH值至8～11，优选用碳酸钠溶液调节pH值至8～10，进一步优选用碳酸钠溶液调节pH值至8～9。
[0021]作为本专利技术的一种优选，步骤(3)中三氯化铁的重量为麦芽糖糊精重量的0.3～0.8倍。
[0022]作为本专利技术的一种优选，步骤(4)升温至50～60℃反应5～7h，继续加压升温至130～140℃反应2～4小时，反应结束，料液冷却后出料。
[0023]作为本专利技术的一种优选，步骤(4)升温至50～60℃反应5～6h，继续加压升温至130～140℃反应2～3小时，反应结束，料液冷却后出料。
[0024]作为本专利技术的一种优选，步骤(5)料液用10％盐酸溶液调pH值4～7，然后经超滤工序去除无机盐和小分子化合物，再喷雾干燥制备原料药；所述盐酸溶液调pH值优选至4～6，进一步优选至4～5，超滤工序所用超滤膜截留分子量优选为2万～5万道尔顿，进一步优选2～3万道尔顿，更进一步优选2万～2.5万道尔顿。
[0025]按照本专利技术所述的制备方法制备得到的羧基麦芽糖铁复合物。
[0026]作为本专利技术的一种优选，(1)所述的羧基麦芽糖铁复合物空间结构上属于典型的核壳结构，内层由多核的氢氧化氧铁聚合组成，外壳碳水化合物由活化的糊精分子包裹而成；(2)羧基麦芽糖铁复合物中Fe
3+
/Fe
2+
还原电位为
‑
350到
‑
750mV，Fe
2+
/Fe(0)还原电位为
‑
750到
‑
1500mV；(3)羧基麦芽糖铁复合物pH在4.5～6.5；(4)羧基麦芽糖铁复合物铁含量
25％～35％，糊精含量30％～50％；(5)羧基麦芽糖铁复合物的酸降解动力学参数半衰期T0.5在10～15h。
[0027]作为本专利技术的进一步优选，所述的羧基麦芽糖铁复合物，其同时满足以下条件：(1)Fe
3+
/Fe
2+
还原电位为
‑
450到
‑
700mV，Fe
2+
/Fe(0)还原电位为
‑
800到
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种羧基麦芽糖铁复合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤:(1)将麦芽糖糊精用纯化水溶解，加入催化剂四丁基溴化铵，搅拌溶解；(2)室温下滴加次氯酸钠溶液制备得到氧化糊精溶液；(3)将步骤(2)制备的氧化糊精溶液和三氯化铁溶液混合，用碳酸钠溶液调节pH值8～11；(4)升温至50～60℃反应4～8h，继续升温至130～140℃反应2～5小时，反应结束，料液冷却后出料；(5)料液用稀盐酸溶液调pH值4～7，然后经超滤工序去除无机盐和小分子化合物，再喷雾干燥制备原料药；(6)制备的原料药用纯化水按每1ml含50mg铁配成药液，药液再经过高温灭菌后即得到最终的羧基麦芽糖铁复合物制剂产品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中麦芽糖糊精用1.5～2倍重量的纯化水溶解，加入麦芽糖糊精重量0.05％～0.2％催化剂四丁基溴化铵，搅拌溶解。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)室温下滴加5～10倍麦芽糖糊精重量的次氯酸钠溶液，滴加时间控制在30
‑
90分钟；氯酸钠溶液重量优选麦芽糖糊精的5～8倍，进一步优选麦芽糖糊精的5～6倍糊精，更进一步优选糊精的5.5～6倍；次氯酸钠溶液滴加时长优选30～60分钟，进一步优选30～40分钟，更进一步优选30～35分钟。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)上述制备的氧化糊精溶液和三氯化铁溶液混合，用碳酸钠溶液调节pH值至8～11，优选用碳酸钠溶液调节pH值至8～10，进一步优选用碳酸钠溶液调节pH值至8～9。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中三氯化铁的重量为麦芽糖糊精重量的0.3～0.8倍。...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹光龙，
申请(专利权)人：南京恒生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：