一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法。一种difelikefalin微球，包括微球总质量10

【技术实现步骤摘要】
一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法，属于制剂制备的


技术介绍

[0002]在血液透析患者中,皮肤瘙痒是一种常见和难以耐受的症状,发病率为60％—90％。随着透析时间延长,症状逐渐加重,使患者终日焦虑,十分痛苦,严重影响患者的生活质量。其原因为以下几点：1)氮质代谢产物潴留导致皮肤瘙痒；2)电解质代谢障碍；3)透析引起的过敏反应。
[0003]Difelikefalin是由CARA公司开发的一种外周限制性和选择性的kappa阿片受体激动剂。在临床研究中发现其可以改善慢性肾病患者的瘙痒症状，因此随后被作为解决透析患者瘙痒的药物进行开发。
[0004]本品于2020年完成的3期临床试验证实伴有中度至重度CKD
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aP的血液透析患者，接受Korsuva注射液治疗后，瘙痒强度和生活质量指标均表现出统计学意义的显著改善；2020年12月cara公司宣布，已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了Korsuva(CR845，difelikefalin)注射液的新药申请(NDA)，用于治疗血液透析患者的中度至重度瘙痒。给药方式为透析后通过透析管路，每周给药三次。给药频次较多，但由于透析患者的进展不同，每周的透析次数并不固定，所以此种给药方式并不方便。目前原研还在开发口服软胶囊的新剂型，每日服用两次，此种口服方式存在给药次数过多，且多肽类物质容易在胃肠道内降解，所以给药量较大。
[0005]缓释药物微球作为一种新型给药系统，是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。微球制剂具备缓释制剂类似的优点，可在较长时间内维持体内有效药物浓度，减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，增加药物的吸收。其粒径一般在1
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250μm之间，可以有效提升患者用药的方便性、依从性。
[0006]目前微球载体材料包括壳聚糖、透明质酸、聚酯类材料、酪蛋白、丝素蛋白、白蛋白、淀粉、几丁质等。目前用于缓控释注射液最常见的材质是聚乙交酯
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丙交酯共聚物，作为微球骨架材料，其在生物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和二氧化碳排除体外。药物分子包埋在PLGA分子中，在周围组织缓慢释放药物。
[0007]由于Difelikefalin末端有羧基和氨基，该类高活性基团容易发生降解，因此采用普通的PLGA载体制备微球时，Difelikefalin容易失活，且微球进入体内释放出的Difelikefalin，还会进一步发生水解。本专利中采用了特殊结构的PEG修饰微球载体，可有效改善Difelikefalin稳定性。
[0008]目前，未有文献报道如何制备Difelikefalin微球注射液，也未有报道运用相关载体材料制备Difelikefalin微球注射液的技术思路。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种用于制备Difelikefalin微球的载体聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。
[0010]本专利技术的另一目的是提供一种Difelikefalin微球。
[0011]本专利技术的又一目的是提供一种Difelikefalin微球冻干粉针剂。
[0012]本专利技术是通过下列技术手段实施的：
[0013]聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂，结构式如下所示：
[0014][0015]其中x为5
‑
10的整数、y为5
‑
10的整数、n为5
‑
6的整数。
[0016]本专利技术所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂的制备方法，其合成路线如下：
[0017][0018]所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂主要通过以下方法制备得到：
[0019](1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；
[0020](2)开环步骤：将聚乙二醇300、碳酸钠加入到DMF溶液，加入步骤(1)得到的乳酸/羟基乙酸的环合物加热反应1
‑
3小时，反应结束后，后处理得到聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚
合物。
[0021](3)缩合步骤：将式A的N
‑
羟基琥珀酰亚胺类似物、氯化亚砜加入甲苯溶液中，加热回流反应1
‑
2小时，蒸馏除去未反应的氯化亚砜，随即加入步骤(2)所得聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/聚合物和三乙胺，常温反应1
‑
2小时，得到式II所示的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。
[0022]其具体制备方法如下：
[0023]投料配比
[0024][0025]步骤(1)环合步骤：
[0026]在装有分水器反应瓶中，加入阳离子强酸型离子交换树脂和甲苯；回流加热，机械搅拌下滴加乳酸和氯乙酸的混合溶液，滴加完毕后，继续反应，直至无水分出为止，控制反应进程。滤出树脂，蒸馏除去甲苯和未反应的氯乙酸、乳酸，然后精馏出收集乳酸/羟基乙酸的环合物。甲苯重结晶两次得到白色晶体。
[0027]步骤(2)开环步骤：
[0028]将聚乙二醇300、碳酸钠加入到DMF溶液中，加入步骤(1)得到的乳酸/羟基乙酸的环合物加热反应1
‑
3小时，反应结束后，降温用盐酸调pH至中性，浓缩至干，浓缩物用二氯甲烷溶解，过滤不溶物，用饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，有机相随即浓缩至干，浓缩物再用丙酮重结晶两次，得到聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚合物。
[0029]步骤(3)缩合步骤
[0030]将式A的N
‑
羟基琥珀酰亚胺类似物、氯化亚砜加入甲苯溶液中，加热回流反应1
‑
2小时，蒸馏除去未反应的氯化亚砜，随即加入步骤(2)所得聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚合物和三乙胺，常温反应1
‑
2小时，加入水洗涤两次，有机相减压蒸馏得到式II所示的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。
[0031]本专利技术所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂在制备微球制剂中的应用；优选在制备difelikefalin多肽类的微球制剂中的应用。
[0032]上述聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂与Difelikefalin制得Difelikefalin微球，Difelikefalin微球中乙二醇的含氧端和Difelikefalin的酰胺基相互作用，可以使Difelikefalin分子包裹入聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂中，从而使Difelikefalin肽键稳定，防止肽键的断裂，
[0033]在体内，随着聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂的缓慢降解，逐
步释放出有枝杈结构的氨基酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂，其特征在于，结构式如下所示：其中x为5
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10的整数、y为5
‑
10的整数、n为5
‑
6的整数。2.权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；(2)开环步骤：将聚乙二醇300、碳酸钠加入到DMF溶液，加入步骤(1)得到的乳酸/羟基乙酸的环合物加热反应1
‑
3小时，反应结束后，后处理得到聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚合物。(3)缩合步骤：将式A的N
‑
羟基琥珀酰亚胺类似物、氯化亚砜加入甲苯溶液中，加热回流
反应1
‑
2小时，蒸馏除去未反应的氯化亚砜，随即加入步骤(2)所得聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚合物和三乙胺，常温反应1
‑
2小时，得到式II所示的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。4.权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂在制备微球制剂中的应用；优选在制备difelikefalin多肽类的微球制剂中的应用。5.一种difelikefalin微球，其特征在于，包括微球总质量10
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15％的Difelikefalin以及微球总质量85
‑
90％的权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。6.根据权利要求5所述的微球，其特征在于，微球粒径为10
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46μm，优选15<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卓异，杜爽，陈良慧，
申请(专利权)人：南京恒生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：