一种MOR受体激动剂合成路线中关键中间体的手性拆分方法技术

本发明专利技术提供了一种MOR受体激动剂合成路线中关键中间体的手性拆分方法。具体涉及一种消旋的6

【技术实现步骤摘要】
一种MOR受体激动剂合成路线中关键中间体的手性拆分方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种MOR受体激动剂合成路线中关键中间体的手性拆分方法。

技术介绍

[0002]含有手性中心的化合物，其对映体通常具有极为相近的理化性质，但药理和毒理作用却存在很大差异，往往一种立体异构体有药效而它的镜像分子却很小，甚至完全没有药效或具有副作用。美国食品和药物管理局早在1992年就规定，凡开发具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分的结果。
[0003]目前为止，以吗啡为代表的阿片类药物(opioid drug)依然是主要治疗剧烈疼痛的有效药物，此类药物具有良好的镇痛活性，但是由于中枢神经系统的严重不良反应，尤其是呼吸抑制、便秘、耐受及成瘾等副作用，极大的限制了临床上的应用。阿片类受体(OR)存在三种分子学和药理学不同的类型：δ、κ和μ，阿片类药物主要是通过阿片μ受体传导的。
[0004]本专利技术涉及的一种MOR受体激动剂合成路线中关键中间体，即:6
‑
氧杂螺[4.5]癸烷乙胺类衍生物，为一类药效更好、镇痛持续时间更长、副作用更低的μ受体偏向性激动剂。现行已报道的类似结构化合物的合成主要采用手性超临界流体制备分离的方法(SFC)进行手性拆分，该方法设备要求高、成本高、制备效率低、难以实现工业化放大，极大限制了该类型化合物的工业化放大及相关研究和应用。

技术实现思路

[0005]为克服上述技术缺陷，本专利技术目的在于提供一种消旋的6
‑
氧杂螺[4.5]癸烷乙胺类衍生物的手性拆分方法，该方法解决了现有技术设备要求高、成本高、制备效率低、难以实现工业化放大的问题，实现了该关键中间体的工业化放大。
[0006]本专利技术提供了一种消旋的6
‑
氧杂螺[4.5]癸烷乙胺类衍生物的手性拆分方法，其具体拆分路线如下：
[0007][0008]其中，R为氢或卤素，所述卤素优选氟；
[0009]第一步：式(1)化合物在有机溶剂1中与拆分试剂反应成盐，所述拆分试剂选自D
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酒石酸、D
‑
樟脑磺酸、D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸或D
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二对甲氧基苯甲酰酒石酸，优选为D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸或D
‑
二对甲氧基苯甲酰酒石酸；
[0010]第二步：将第一步反应所得盐在有机溶剂2中与碱反应得到式(2)化合物。
[0011]在某些具体的实施方案中，所述拆分反应可进一步包括精制操作，所述精制操作
步骤为：用有机溶剂1溶解第一步反应所得盐，升温搅拌反应，随后降温析晶，离心，得到盐精制品。
[0012]在某些具体的实施方案中，本专利技术所提供的6
‑
氧杂螺[4.5]癸烷乙胺类衍生物的手性拆分方法，具体包括如下各步骤：
[0013][0014]其中，R为氢或卤素，所述卤素优选为氟；
[0015]1)第一步：将式(1)化合物用有机溶剂1溶解，加入拆分试剂D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸，搅拌反应，离心，得到式(1)化合物的D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐粗品。
[0016]2)第二步：将第一步反应所得的D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐粗品进行精制操作，所述精制操作为：向第一步所得D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐粗品中加入有机溶剂1，升温搅拌，随后降温析晶，离心，得到D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐精制品。
[0017]3)第三步：向第二步反应所得的D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐精制品中加入水、有机溶剂2、碱，搅拌游离，萃取，浓缩，得到式(2)化合物。
[0018]在某些具体的实施方案中，所述式(1)化合物与拆分试剂的摩尔比为1:0.5～1:
2.0，优选为1:0.5～1:1.5；进一步优选为1:1～1:1.2；更进一步优选为1:1。
[0019]在某些具体的实施方案中，所述有机溶剂1选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈或上述溶剂的混合溶剂，优选为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、甲醇/乙酸乙酯混合溶液或甲醇/乙腈混合溶液，更优选为乙醇、异丙醇、甲醇/乙酸乙酯混合溶液或甲醇/乙腈混合溶液，最优选为甲醇/乙酸乙酯混合溶液。
[0020]在某些具体的实施方案中，所述有机溶剂2选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环，优选为二氯甲烷。
[0021]在某些具体的实施方案中，所述碱包括各种无机或者有机碱，包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钾或氢氧化钠等，优选为氢氧化钾或氢氧化钠。
[0022]在某些具体的实施方案中，第一步反应中所述反应温度为
‑
10～35℃，优选为0～20℃。
[0023]在某些具体的实施方案中，所述精制操作的反应温度为45～75℃，优选为55～65℃；析晶温度为0～35℃，优选为10～20℃。
[0024]在某些具体的实施方案中，精制操作完成后，根据产品的ee.值，若ee.值低于95％，可继续重复精制操作，至ee.值符合要求。
[0025]在某些具体的实施方案中，本专利技术所提供的6
‑
氧杂螺[4.5]癸烷乙胺类衍生物的手性拆分方法，具体包括如下各步骤：
[0026][0027]第一步：将式(1
‑
1)化合物用甲醇/乙酸乙酯混合溶液溶解，加入D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸，0～20℃下搅拌12h，离心，干燥得到式(1
‑
1)化合物的D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐粗品，其中，式(1
‑
1)化合物与D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1：1；
[0028]第二步：将第一步反应所得的D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐粗品进行精制操作，所述精制操作为：向第一步反应所得的D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐粗品中加入甲醇/乙酸乙酯混合溶液，升温至55～65℃下搅拌0.5～1.0h，然后降温至10～20℃后析晶，离心，干燥得到D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐精制品；
[0029]第三步：向第二步反应所得D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸盐精制品中加入水、二氯甲烷和氢氧化钠，搅拌、萃取、浓缩，得到式(2
‑
1)化合物。
[0030]本专利技术所述的拆分反应中，若目标产物为R构型，所述拆分试剂为D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸，若目标产物为S构型，亦可采用L
‑
(
‑
)二苯甲酰酒石酸作为拆分试剂。
[0031]本专利技术取得的有益效果：
[0032]本专利技术方法以D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种消旋的6
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氧杂螺[4.5]癸烷乙胺类衍生物的手性拆分方法，其特征在于，包括以下步骤：其中，R为氢或卤素，所述卤素优选氟；第一步：式(1)化合物在有机溶剂1中与拆分试剂反应成盐，所述拆分试剂选自D
‑
酒石酸、D
‑
樟脑磺酸、D
‑
(+)二苯甲酰酒石酸或D
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二对甲氧基苯甲酰酒石酸，优选为D
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(+)二苯甲酰酒石酸或D
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二对甲氧基苯甲酰酒石酸；第二步：将第一步反应所得盐在有机溶剂2中与碱反应得到式(2)化合物。2.如权利要求1所述的拆分方法，其特征在于，所述拆分方法可包括精制操作，所述精制操作为：用有机溶剂1溶解第一步反应所得盐，升温搅拌反应，随后降温析晶、离心，得到盐的精制品。3.如权利要求1中所述的拆分方法，其特征在于，第一步反应中式(1)化合物与拆分试剂的摩尔比为1:0.5～1:2.0，优选为1:0.5～1:1.5；更优选为1:1～1:1.2。4.如权利要求1
‑
2中任一项所述的拆分方法，其特征在于，所述有机溶剂1选自甲醇、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈或上述溶剂的混合溶剂。5.如权利要求4的拆分方法，其特征在于，所述有机溶剂1选自乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、甲醇/乙酸乙酯混合溶液或甲醇/乙腈混合溶液。6.如权利要求1中所述的拆分方法，其特征在于，所述有机溶剂2选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或1，4
‑
二氧六环，优选为二氯甲烷。7.如权利要求1中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪永强，申茂昌，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：