一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物及其制备方法和用途，所述山荷叶素糖苷衍生物的结构如通式I所示。本申请中的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物与山荷叶素和临床使用药物依托泊苷相比具有更好的抗癌活性。活性。

【技术实现步骤摘要】
一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别是涉及一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]头颈部癌症是一组发生在唇、口腔、鼻腔、咽、喉及上消化道其他部位的恶性肿瘤，是世界上死亡率最高的癌症之一。有研究统计表明，每年全球约有89万头颈癌新增病例和45万新增死亡病例。由于头颈部特殊的解剖和生理结构，大部分头颈癌患者治疗前后，还合并有呼吸、说话、吞咽等生理功能障碍，严重地影响患者的日常社会生活。目前头颈癌治疗的一线用药仍以甲氨蝶呤、5
‑
氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇等传统化疗药物为主。这些化疗药物发挥抗癌活性时没有选择性，对正常细胞毒性大，导致治疗效果差、不良反应多，并且长期使用耐药性问题现象越来越严重。现在头颈鳞癌患者的5年总体生存率仍徘徊在50％左右，急需开发高效、低毒的药物来提高临床疗效。
[0003]天然产物因其分子结构的多样性和独特的作用方式是新药开发中先导化合物主要来源，超过60％的抗癌药物与天然产物密切相关。基于目前头颈癌临床治疗缺少安全、有效、可克服耐药性的药物的问题。

技术实现思路

[0004]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题，提供一种具有显著抗癌活性且毒性低的化学药物。
[0005]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术是通过包括以下技术方案获得的。
[0006]本专利技术提供一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物；所述山荷叶素糖苷衍生物的结构如通式I所示：
[0007][0008]其中，R1、R2各自独立地选自羟基、取代或未取代的酰氧基；其中，所述取代为被一
个或多个Ra取代；
[0009]R3各自独立地选自取代或未取代的C3
‑
C6的杂环基、取代或未取代的C3
‑
C6的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；其中，所述取代为被一个或多个Ra取代；
[0010]Ra选自：卤素、氘、羟基、氰基、氨基、酰胺基、醚基、甲硫基、三氟甲基、C1
‑
C6的烷基、C1
‑
C6的烷氧基、C1
‑
C6的烷基羰基、C2
‑
C6的烯基、C2
‑
C6的炔基、C3
‑
C6的环烷基、芳基、C3
‑
C6的杂环基、杂芳基。
[0011]优选地，在所述通式I中，R1、R2各自独立地选自羟基和乙酰氧基；
[0012]R3各自独立地选自取代或未取代的C3
‑
C6的杂环基、取代或未取代的C3
‑
C6的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；其中，所述取代选自一个或多个Ra；
[0013]Ra选自：卤素、氘、羟基、氨基、
‑
S
‑
CH3、
‑
CF3、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C3
‑
C6环烷基、芳基、C3
‑
C6杂环基、杂芳基。
[0014]优选地，所述药物学上可接受的衍生物或类似物包括其药物学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种。
[0015]本专利技术的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物包括但不限于表一所示的化合物：
[0016]表一
[0017][0018][0019][0020]本专利技术中如上述所述的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物的制备方法，采用式Ⅱ化合物通过反应获得，合成路线如下：
[0021][0022]优选地，采用式Ⅱ化合物与2
‑
噻吩甲醛反应获得式
Ⅰ‑
2化合物，合成路线如下：
[0023][0024]优选地，采用式Ⅱ化合物与2
‑
呋喃甲醛反应获得式
Ⅰ‑
3化合物，合成路线如下：
[0025][0026]优选地，采用式Ⅱ化合物与5
‑
甲基
‑2‑
噻吩甲醛反应获得式
Ⅰ‑
4化合物，合成路线如下：
[0027][0028]优选地，采用式Ⅱ化合物与4
‑
(甲基巯基)苯甲醛反应获得式
Ⅰ‑
5化合物，合成路线如下：
[0029][0030]优选地，采用式Ⅱ化合物与4
‑
(三氟甲基)苯甲醛反应获得式
Ⅰ‑
6化合物，合成路线如下：
[0031][0032]优选地，采用式Ⅱ化合物与3
‑
噻吩甲醛，再与醋酸酐和吡啶反应获得式
Ⅰ‑
7化合物，合成路线如下：
[0033][0034]优选地，采用式Ⅱ化合物与4
‑
四氢吡喃甲醛反应获得式
Ⅰ‑
8化合物，合成路线如
下：
[0035][0036]优选地，采用式Ⅱ化合物与环己烷基甲醛反应获得式
Ⅰ‑
9化合物，合成路线如下：
[0037][0038]优选地，采用式Ⅱ化合物与环戊烷基甲醛反应获得式
Ⅰ‑
10化合物，合成路线如下：
[0039][0040]优选地，所述反应在无氧无水条件下进行。
[0041]优选地，所述反应采用氯化锌为催化剂。
[0042]优选地，所述反应的温度为10～70℃。
[0043]本申请还公开了如上述所述的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物在制备或筛选抗癌药物中的用途，所述筛选为非诊断或治疗目的地。
[0044]优选地，所述抗癌药物选自上皮性癌药物。更优选地，所述抗癌药物为头颈部癌药物。
[0045]本申请还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如上述所述的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物，以及药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形物。
[0046]本申请专利技术人前期通过活性筛选天然产物库的方法，发现山荷叶素类化合物对头
颈癌细胞具有较好的细胞抑制活性。山荷叶素是一种芳基萘内酯型木质素类化合物，源于1970年Okigawa从中药材六角英(Justicia procumbens linn)分离得到的活性化合物，具有较好的抗癌和抗病毒等活性。虽然山荷叶素结构新颖且活性广泛，但其存在溶解性差、活性相对较弱等缺点。
[0047]本申请中申请人提供了一类山荷叶素糖苷衍生物或其药学上可接受的盐，并进行了生物活性测试评价，生物活性结果显示，其具有显著的抗癌活性。
附图说明
[0048]图1显示为式
Ⅰ‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物，其特征在于，所述山荷叶素糖苷衍生物的结构如通式I所示：其中，R1、R2各自独立地选自羟基、取代或未取代的酰氧基；其中，所述取代为被一个或多个Ra取代；R3各自独立地选自取代或未取代的C3
‑
C6的杂环基、取代或未取代的C3
‑
C6的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；其中，所述取代为被一个或多个Ra取代；Ra选自：卤素、氘、羟基、氰基、氨基、酰胺基、醚基、甲硫基、三氟甲基、C1
‑
C6的烷基、C1
‑
C6的烷氧基、C1
‑
C6的烷基羰基、C2
‑
C6的烯基、C2
‑
C6的炔基、C3
‑
C6的环烷基、芳基、C3
‑
C6的杂环基、杂芳基。2.如权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物，其特征在于，所述药物学上可接受的衍生物或类似物包括其药物学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、酯、前药或溶剂合物中的一种或多种。3.如权利要求1所述的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物，其特征在于，所述山荷叶素糖苷衍生物为式
Ⅰ‑
2、式
Ⅰ‑
3、式
Ⅰ‑
4、式
Ⅰ‑
5、式
Ⅰ‑
6、式
Ⅰ‑
7、式
Ⅰ‑
8、式
Ⅰ‑
9、式
Ⅰ‑
10任一所示：
4.如权利要求1～3任一项所述的山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似类似物在制备或筛选抗癌药物中的用途，所述筛选为非诊断或治疗目的地。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述抗癌药物为上皮性癌药物，优选为头
颈部癌药物。6.一种如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈万涛，张翱，唐雨琪，丁春勇，张超俊，陆晴，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：