一种芍药内酯苷-6制造技术

本发明专利技术属于化合物领域，公开了一种芍药内酯苷

【技术实现步骤摘要】
一种芍药内酯苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯的制备方法


[0001]本专利技术属于化合物领域，具体涉及一种芍药内酯苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯的制备方法。

技术介绍

[0002]白芍为毛崀科芍药的根，具有解热镇痛等功效。具现代药理学表明，白芍提取物还具有抗炎免疫调、解毒保肝、抗诱变和抗肿瘤节等多种药理活性，白芍总苷也是第一个用于临床治疗类风湿性关节炎的抗炎免疫调节药，且具有疗效好，不良反应少，耐受性好等特点。芍药内酯苷(Albiflorin)作为白芍的主要活性成分之一，同样具有多种药理功效，例如：抗癫痫、镇痛、戒毒、止眩晕等，也可用以治疗类风湿性关节炎、细菌性痢疾、肠炎、病毒性肝炎、老年性疾病等。
[0003]芍药内酯苷是中药白芍中含量位居第二的活性成分[1]。近年来，随着对其药效学研究的深入，发现芍药内酯苷具有区别于芍药苷的独特的药效特点，在补血、抗抑郁、糖尿病潜在治疗方面，具有优于芍药苷的药效特点，并具有抗惊厥、抗炎护肝的作用[2]。进一步地，在研究芍药内酯苷药代动力学中发现， ICR小鼠口服芍药内酯苷后，除胃、肠、肾外，其他组织含量均较低，且清除速率快[3]，这可能与芍药内酯苷的脂溶性差有关。因此，需要对芍药内酯苷进行衍生化改造，提高芍药内酯苷的脂溶性，从而提高芍药内酯苷的吸收和生物利用率，更好的发挥其药效作用。
[0004]专利CN102603827对相似化合物芍药苷
‑
6'
‑
O
‑<br/>苯磺酸酯的制备方法进行了研究，以98％芍药苷为原料，采用吡啶作为敷酸剂和反应溶剂，DMAP作为催化剂，缓慢滴加芍药苷2倍摩尔比的溶解于二氯甲烷的苯磺酰氯，反应20小时情况下，经后处理，产率在40％左右。本专利所述化合物芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯也可用此方法合成，但是存在以下缺陷：1.反应原料所需的芍药内酯苷纯度要求不低于98％，原料来源受限，市场暂无纯度在98％以上的公斤级别原料销售；2.反应产率偏低，反应所需的催化剂、反应溶剂以及后续纯化溶剂用量大，反应工艺不经济环保等；3.反应原料需要分步骤加入，且反应过程需缓慢滴加原料，大量制备反应时间长，工艺复杂，不利于工业化生产。
[0005]另一方面，由于芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯具有亲脂性强、难以结晶、吸湿性强、热稳定性差等特点，显著增加了干燥工艺的难度。采用将析出物直接干燥的工艺后，成品存在溶剂包裹现象致使溶剂残余严重超标。若将样品溶解后直接真空干燥，芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯则易发生醇降解，导致有关物质显著增加，这些都无疑给干燥工艺的研究带来了挑战。利用升华的原理，在低温和真空条件下对物料进行程序式加热干燥，适用于热敏性物料的制备。在水溶液中可溶且稳定的物料可采用水作为唯一溶剂进行这一干燥程序，但芍药内酯苷
ꢀ‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯由于微溶于水而不适用。具有高熔点、高蒸汽压，无毒且与水互溶特点的叔丁醇是难溶于水且不耐热药物干燥溶剂的优良选择，叔丁醇
‑
水共溶剂已被用于多种注射药物的生产过程，可提高干燥效率，缩短干燥时间，但芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯在含醇溶剂中不稳定，容易发生降解，致使成品质量大大降低而不符合要求。
[0006]因此为解决上述问题，开发一条适合产业化制备芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯的工
艺路线迫在眉睫。

技术实现思路

[0007]本专利技术首次提供了一条芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯制备路线，以白芍等富含芍药内酯苷的药材为原料，通过提取、吸附和硅胶柱层析，得到80％以上的芍药内酯苷，经过酯化反应，得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品，再经过色谱柱分离、精制及干燥，最终得到可药用的芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯。
[0008]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种芍药内酯苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯的制备方法，包括如下步骤：
[0010]S1：从药材中提取芍药内酯苷；
[0011]S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入有机金属催化剂、缚酸剂、苯磺酰氯进行反应，反应终止后浓缩反应产物得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品；
[0012]S3：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品分离后得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A；
[0013]S4：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A用良溶剂溶解后，加入不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B；
[0014]S5：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷
ꢀ‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯成品。
[0015]根据本专利技术的方法，S2中采用有机金属催化剂、缚酸剂和化学性质活泼的苯磺酰氯与芍药内酯苷进行反应，能使得反应生成的芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯达到80％以上，再经柱层析分离纯化后精制即可得到98％以上的芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑ꢀ
苯磺酸酯。
[0016]在步骤S4精制结束后，获得的芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B经检测纯度已经达到了98％以上。但由于纯度检测中，液相溶剂是不出峰或者当背景扣除的，精品B实际还裹挟着较多精制过程中所用的溶剂。而按药典中的规定，本专利技术所用的各种溶剂在成品药中的残留基本都应该控制在0.5％以下，因此需要进行S5的进一步干燥处理。
[0017]在步骤S5中，本专利技术提出的比例在一定范围内的碳酸二甲酯、C3～4酮类、水三元溶剂体系，凝固点为
‑
10～本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芍药内酯苷
‑6’‑
O
‑
苯磺酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：从药材中提取芍药内酯苷；S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入有机金属催化剂、缚酸剂、苯磺酰氯进行反应，反应终止后浓缩反应产物得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品；S3：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品分离后得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A；S4：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A用良溶剂溶解后，加入不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B；S5：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B溶解于混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯成品。2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：包括如下步骤：S1
‑
1：药材用醇提取，提取液过滤浓缩后得到药材提取物，经过吸附洗脱得到芍药内酯苷粗品；S1
‑
2：将所述芍药内酯苷粗品进行柱层析分离，从而得到所述芍药内酯苷，所述芍药内酯苷的纯度在80％以上；S2：按比例向所述芍药内酯苷中加入所述有机金属催化剂、所述缚酸剂、所述苯磺酰氯，在反应溶剂中进行反应，之后加入有机相和水相终止反应并进行萃取，浓缩后得到所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品；S3：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品经柱层析分离，收集洗脱液，得到所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A，所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A的纯度在95％以上；S4：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品A用所述良溶剂溶解后，加入所述不良溶剂析晶，析晶后得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B，所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B的纯度在98％以上的；S5：将所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯精品B溶解于所述混合溶剂中，所述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水体按积比4～11：0.2～0.6：1混合而成，进行程序式干燥，最终得到芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯成品。3.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤S1
‑
1中，所述药材包括白芍、赤芍、丹皮、狗头、牡丹根、紫牡丹中的一种或多种，使用80％～100％乙醇或80％～100％甲醇提取，提取方式包括冷浸、热回流或微波辅助提取中的一种；步骤S1
‑
2中，所述柱层析分离为硅胶柱色谱分离，洗脱剂为烷烃衍生物
‑
低级醇混合溶剂；步骤S2中，所述有机金属催化剂包括C1～C4的烷基卤化锡、芳基卤化锡、C1～C4的烷基氧化锡、C1～C4的烷基硫化锡中的一种或多种，所述缚酸剂包括三乙胺、N，N'
‑
二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种，所述反应溶剂包括乙腈、四氢呋喃、丙酮、吡啶、甲基乙基酮、N,N
’‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环、二甲亚砜中的一种或多种，所述有机相为乙酸乙酯；步骤S3中，所述柱层析分离为硅胶柱色谱分离，洗脱剂为卤代烃
‑
低级醇混合溶剂；步骤S4中，所述良溶剂包括乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种或多种，所述不良溶剂包括正己烷、石油醚、异丙醚、异辛烷中的一种或多种；步骤S5中，述混合溶剂包括碳酸二甲酯、C3～4酮类和水体按积比5～8：0.3～0.5：1混合而成。
4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，步骤S1
‑
1中，所述药材包括白芍、赤芍中的一种或多种，使用95％～100％乙醇或95％～100％甲醇提取，提取方式包括热回流；步骤S1
‑
2中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷粗品的质量比为10～20：1，所述烷烃衍生物
‑
低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷粗品的体积质量比为40～65ml：1g；步骤S2中，所述苯磺酰氯的用量为所述芍药内酯苷质量的20％～60％，所述有机金属催化剂的用量为所述芍药内酯苷质量的0.05％～20％，所述缚酸剂与所述芍药内酯苷的摩尔比为1～2：1，所述反应溶剂与所述芍药内酯苷的体积质量比为2～10ml：1g，所述有机相与所述芍药内酯苷的体积质量比为2.5～7.5ml：1g，所述水相与所述芍药内酯苷的体积质量比为5～15ml：1g；步骤S3中，所述硅胶柱色谱分离所用的硅胶与所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品的质量比为6～12：1，所述卤代烃
‑
低级醇混合溶剂与所述芍药内酯苷
‑
6'
‑
O
‑
苯磺酸酯粗品的体积质量比为55～80ml：1g；步骤S4中，所述良溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：白柏，许文东，刘菊妍，唐顺之，袁诚，韩亚明，彭万才，梁北梅，魏邵恒，傅玉萍，李佳俐，
申请(专利权)人：广州白云山汉方现代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：