本发明专利技术涉及超分子化学及生物医药领域，具体涉及一种多甘醇柱芳烃衍生物的合成及经皮药效分子缓释的应用。本发明专利技术涉及的式Ⅰ所示的化合物是一种自身为液态的两亲性化合物，具有非牛顿流体特性且生物相容性良好，可以通过主客体作用络合物经皮药效分子形成超分子液态药物储库，制备方法简单易行。超分子液态储库的特征在于能有效缓释经皮药用分子，降低经皮药用分子给药频率，减少刺激性有机溶剂的使用，对提高患者用药依从性具有重要意义。对提高患者用药依从性具有重要意义。对提高患者用药依从性具有重要意义。对提高患者用药依从性具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
一种液态多甘醇柱芳烃衍生物的合成及对经皮药效分子缓释的应用
[0001]本专利技术涉及一种液态多甘醇柱芳烃衍生物的合成及对经皮药效分子缓释的应用，属于超分子化学及生物医药领域。
技术介绍
[0002]随着医药领域的发展，如何提高患者服药依从性逐渐成为广泛关注的话题之一。经皮给药系统(Transdermal drug delivery system,TDDS)，也称透皮给药系统，是指药物通过皮肤给药以达到局部或者全身治疗作用的一种新型给药系统。相较于口服及静脉给药途径，TDDS表现出诸多优势，包括：(1)避免口服给药带来的肝脏首过效应，提高药物生物利用度；(2)避免胃肠道对药物稳定性的影响，减少药物对胃肠道的刺激。(3)自主、无痛给药，改善患者顺应性。(4)随时中断给药，提高给药安全性。目前，临床上常用的外用制剂有霜剂、凝胶剂、乳膏剂等，然而这些传统剂型难以调控药物释放。快速的药物释放不仅增加了给药频率，影响患者依从性，而且导致药物在给药部位大量累积，增加药物不良反应发生率。为了实现药物缓释，在给药部位形成药物储库是一种有效的解决方案。随着高分子材料学的发展，各种新型的材料比如：聚合物、树枝状分子、氧化硅等用于延长给药时间。然而为了满足经皮给药制剂的需求，这些新型的材料通常需要和有机溶剂或其他辅料等混合使用，极大提高了不良反应发生率。因此，急需开发一种既能缓释药物又无需其他溶剂参与的新型辅料用于经皮制剂。
[0003]基于主客体识别的超分子化学已在生命科学、材料科学、信息科学等领域得到广泛应用。继冠醚、环糊精、杯芳烃及葫芦脲之后，柱芳烃成为第五代超分子大环主体分子。高度对称的结构和疏水性空腔赋予柱芳烃有效络合多种客体分子的能力。随着对柱芳烃性质的深入探索，利用柱芳烃构筑药物递送系统成为超分子化学研究的热点问题并在近年来取得大量研究成果。
技术实现思路
[0004]本专利技术提供了一种多甘醇柱芳烃衍生物化合物，其结构式如式Ⅰ所示：
[0005][0006]其中，
[0007]n选自5
‑
10的数，例如5、6、7、8、9或10，优选为5或6，更优选为6；m选自2
‑
8的数，例如2、3、4、5、6、7或8，优选为2、3、4，更优选为5。
[0008]根据本专利技术的实施方案，所述化合物优选为三甘醇柱[6]芳烃，其结构式如式Ⅱ所示；
[0009][0010]本专利技术还提供式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1与多甘醇单甲醚反应得到式I所示化合物；
[0011][0012]其中，m和n具有上文所述的定义；
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述反应可以在碱存在下进行，所述碱选自无机碱，例如
碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。
[0014]本专利技术还提供式I所述化合物在构建超分子药物储库或在药物缓释中的应用。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述药物优选选自经皮给药药物。
[0016]本专利技术还提供一种缓释药物组合物，包括至少一种式I所述化合物。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述药物组合物还包括至少一种药物分子。
[0018]本专利技术提供了一种超分子药物储库，包括式I所示化合物和药物分子；
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述超分子药物储库由式I所示化合物和药物分子通过分子间超分子作用构筑形成。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述药物分子选自经皮给药药物的活性分子，所述药物例如：布洛芬、达巴卡嗪、酮基布洛芬、维生素C、血根碱、酮康唑、硝酸益康唑、咪康唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、丁丙诺啡、双氯芬酸、洛索洛芬钠、林可霉素、利多卡因、异维A酸、灰黄霉素；优选为硝酸益康唑，其结构如下式Ⅲ所示。
[0021][0022]本专利技术还提供所述超分子药物储库的制备方法，包括以下步骤：
[0023]将所述式I所示化合物和药物分子溶于良性溶剂中混合，得到所述超分子药物储库；
[0024]根据本专利技术的实施方案，式I所示化合物和药物分子的摩尔比为0.1
‑
10；优选为0.5
‑
5；更优选为1；
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或它们与水的混合液。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述混合的时间为1
‑
120分钟，例如10
‑
60分钟，优选10
‑
20分钟；
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述混合时的温度为20
‑
80℃，例如30
‑
60℃，优选40
‑
60℃；
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述混合的方式可以为超声，超声的频率可以为50
‑
150KHz，优选为80
‑
120KHz；
[0029]根据本专利技术的实施方案，所述制备方法还包括将混合后的反应液冷冻干燥或减压真空干燥，得到所述超分子药物储库。
[0030]根据本专利技术优选的实施方案，所述制备方法还包括下述步骤：
[0031]将硝酸益康唑和三甘醇柱[6]芳烃的混合物直接溶于良性溶剂中(优选为40
‑
60℃)超声溶解(优选为80
‑
120KHz)一段时间(优选为10
‑
20min)至客体药物完全溶解，然后将混合物溶液经孔径0.45μm的滤膜过滤，冷冻干燥或减压真空干燥，得到所述超分子药物储库。
[0032]有益效果
[0033]本专利技术提供了一种多甘醇柱芳烃衍生物，具有纳米级的空腔结构且易于后修饰，修饰柔性链旨在延长空腔深度，扩大疏水相互作用的区域面积增加络合能力。该多甘醇柱芳烃衍生物具有良好的流变性、生物相容性及主客体络合性质，可通过超分子作用高效识别多类经皮给药药物活性分子达到缓释的目的。和经皮给药药物活性分子络合形成的超分子液态药物储库可用于皮肤涂抹，具有缓释的效果，降低药物给药频次的同时，减少皮肤刺激性溶剂的使用，最终达到提高患者顺应性的目的。本专利技术的制备多甘醇柱芳烃衍生物的方法，反应条件温和高效，适用于工业生产。
附图说明
[0034]图1：三甘醇柱[6]芳烃的1H NMR图谱；
[0035]图2：三甘醇柱[6]芳烃流变性质图；
[0036]图3：三甘醇柱[6]芳烃对HaCaT细胞毒性图；
[0037]图4：三甘醇柱[6]芳烃与硝酸益康唑核磁1：1图谱；
[0038]图5：硝酸益康唑直接滴定三甘醇柱[6]芳烃荧光图谱；
[0039]图6：硝酸益康唑直接滴定三甘醇柱[6]芳烃荧光拟合图；
[0040]图7：基于硝酸益康唑络合三甘醇柱[6]芳烃构筑的超分子药物储库药物释放曲线图；
[0041]图8：小鼠伤口染菌模型中各组小鼠伤口愈合图。
[0042]术语定义与说明
[0043]术语“超分子作用”指的是分本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种多甘醇柱芳烃衍生物化合物，其结构式如式Ⅰ所示：其中，n选自5
‑
10的数，例如5、6、7、8、9或10；m选自2
‑
8的数，例如2、3、4、5、6、7或8。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为5或6，优选为6；m为2、3、4，优选为5。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为三甘醇柱[6]芳烃，其结构式如式Ⅱ所示；所示；4.权利要求1
‑
3任一项所述化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物1与多甘醇单甲醚反应得到式I所示化合物；其中，m和n具有权利要求1
‑
4任一项所述的定义；
优选地，所述反应可以在碱存在下进行，所述碱选自无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。5.本发明还提供权利要求1
‑
3任一项所述化合物在构建超分子药物储库或在药物缓释中的应用；优选地，所述药物优选选自经皮给药药物。6.一种缓释药物组合物，包括权利要求1
‑
3任一项所述化合物中的至少一种；优选地，所述药物组合物还包括至少一种药物分子；优选地，所述药物分子选自经皮给药药物的活性分子，所述药物例如：布洛芬、达巴卡嗪、酮基布洛芬、维生素C、血根碱、酮康唑、硝酸益康唑、咪康唑、克霉唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、丁丙诺啡、双氯芬酸、洛索洛芬钠、林可霉素、利多卡因、异维A酸、灰黄霉素。7.一种超分子药物储库，包括权利要求1
‑
3任一项所述化合物和药物分子...
【专利技术属性】
技术研发人员：孟庆斌，张亚晗，孟昭，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：
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